Immunosuppression with Everolimus in paediatric heart transplantation

Abstract

So far no experience exists on the use of everolimus as de novo therapy in paediatric cardiac transplantation. This is the first and only report on everolimus in paediatric cardic transplantation. Fifty-two paediatric heart transplant recipients everolimus (n=24) or MMF (n=28) in combination with CsA as de novo immunosuppresive therapy were investigated. The main study variables were efficacy of everolimus, survival and safety. Further, CsA trough levels, BPAR, laboratory values and angiography evidence of CAV were studied in a follow-up period of 24 months. One child in the everolimus group and 5 in the MMF group died (p=0.200). Mean daily dose of everolimus was 1.16 +0.56 mg/qm body surface area resulting in trough levels after 1 week of 5.08 +2.42 ng/ml and of 4.8 +1.3 ng/ml at the end of the follow-up period. CsA trough levels in the everolimus group were 167.1 ng/ml vs. 283.8 ng/ml in the MMF group at 6 months post-transplant, 134.1 + 50.7 ng/ml vs. 234.9+23.8 ng/ml (12 month) and 79.3 ng/ml vs. 76.0 ng/ml (24 month). Two children died due to acute cellular rejection in MMF group. Further two cases out of each group experienced BPAR ISHLT grade > 3A (p=1.000). Creatinine levels increased in both groups in the first three weeks (1.42 mg/dl vs. 0.48 mg/dl) returning to normal values after 24 months ( 1.1mg/dl vs. 0.99 mg/dl). 4 cases in everolimus group and 5 cases in MMF group developed CAV. CMV infection were one case in everolimus group, four in MMF group. Side effects such as infections, hospilitation rates, hemoglobin concentration, platelet count, the development of lymphproliferative disease and cholesterol values were similar between the groups. Conclusion Everolimus with reduced CsA trough level regime in a paediatric population was safe, effective and comparable to other immunosuppression regimes. It may confer more potential benefits especially on CAV, CMV infections and malignancies.

Derzeit besteht keine oder eine nur geringe Erfahrung mit dem Gebrauch von Everolimus als de-novo Therapie zur Immunsuppression bei Kinderherztransplantationen. Dies ist die erste und unseres Wissens einzige vergleichende Arbeit zu diesem Thema. Methodik Zweiundfünfzig pädiatrische Patienten nach Herztransplantation, die Everolimus (n=24) oder MMF (n=28) in Kombination mit CsA als de novo immunsuppressive Therapie erhalten haben, wurden untersucht. Die Hauptstudienvariablen waren Wirkung und Effektivität von Everolimus, Überleben und Sicherheit nach dieser Therapie. Weiterhin wurden Tal-Spiegel von CsA, durch Biopsie bestätigte Abstossungsreaktion, Laborwerte und angiographische Hinweise zum Vorliegen einer Transplantatvaskulopathie in einer Anschlussperiode von 24 Monaten studiert. Ergebnisse Ein Kind in der Everolimus-Gruppe und 5 in der MMF-Gruppe sind (p=0.200) verstorben. Die tägliche Mitteldosis von Everolimus betrug 1.16+0.56 mg/qm-Körperfläche, die auf Tal-Spiegel von 5.08+2.42 ng/ml nach 1 Woche und von 4.8+1.3 ng/ml am Ende der Anschlussperiode resultieren. Der Tal-Spiegel von CsA in der Everolimus-Gruppe betrug 167.1 ng/ml entgegen 283.8 ng/ml in der MMF-Gruppe in der postoperativen Phase von 6 Monaten, 134.1+50.7 ng/ml gegen 234.9+23.8 ng/ml (nach 12 Monaten) und 79.3 ng/ml gegen 76.0 ng/ml (nach 24 Monaten). Zwei Kinder starben wegen einer akuten Abstossung in der MMF- Gruppe. Weiter wiesen je zwei Fälle aus jeder Gruppe ein durch Biopsie gesichterte Abstossung nach ISHLT-Grad > 3A (p=1.000) auf. Die Creatinin-Werte haben in beiden Gruppen, in den ersten drei Wochen, (1.42 mg/dl gegen 0.48 mg/dl) zugenommen, zu dann mittlerweile normalen Werten nach 24 Monaten (1.1 mg/dl vs. 0.99 mg/dl). 4 Fälle in der Everolimus-Gruppe und 5 Fälle in der MMF-Gruppe haben eine Transplantatvaskulopathie entwickelt. CMV-Infektionen liessen sich ein Fall in der Everolimus-Gruppe, vier in der MMF-Gruppe evaluieren. Nebenwirkungen der Medikation wie Infektionen, zwischenzeitliche Wiederaufnahme ins Krankenhaus aus verschiedenen Gründen ebenso Hämoglobin- Konzentration, Thrombozyten-Zahl, die Entwicklung der lymphoproliferativer Krankheiten oder der Vergleich der Cholesterin-Werte waren zwischen beiden Gruppen ähnlich. Fazit Everolimus in Kombination mit dem reduzierten Tal- Spiegel-Regime von CsA in der untersuchten Gruppe von pädiatrischen Patienten war sicher, wirksam und mit anderen immunsuppressiven Thrapien vergleichbar. Es könnte mehr potenzielle Vorteile besonders in Bezug auf die Entwicklung von Transplantatvaskulopathie, CMV-Infektionen und der Entwicklung bösartiger Erkrankungen bieten.