Der sFlt-1/PlGF Quotient bei Zwillingsschwangerschaften mit und ohne Präeklampsie im Vergleich zu Einlingsschwangerschaften

Abstract

Einleitung: Die plazentaren Botenstoffe sFlt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1) und PlGF (Plazentarer Wachstumsfaktor) haben klinische Bedeutung in der Präeklampsiediagnostik bei Einlingsschwangerschaften erlangt: Im Serum präeklamptischer Frauen ist die Konzentration des antiangiogenen Faktors sFlt-1 erhöht, die Konzentration des angiogenen Faktors PlGF ist erniedrigt. Folglich ist der sFlt-1/PlGF-Quotient bei Einlingsschwangeren mit Präeklampsie im Vergleich zu gesunden Einlingsschwangeren erhöht. In vorhergehenden Fall- Kontrollstudien wurden hierzu cut-off-Werte des sFlt-1/ PlGF-Quotienten evaluiert, die Präeklampsie diagnostizieren. Ziel dieser Studie war es, die Serumkonzentration von sFlt-1 und PlGF und den resultierenden sFlt-1/PlGF- Quotienten bei Zwillingsschwangeren mit Präeklampsie sowie mit gesundem Schwangerschaftsausgang zu untersuchen. Die Messergebnisse wurden mit denen Einlingsschwangerer verglichen. Methodik: In einer europäischen multizentrischen Fall-Kontrollstudie rekrutierten wir 49 Frauen mit Zwillingsschwangerschaft. 18 Patientinnen mit Präeklampsie und 31 Patientinnen mit unauffälliger Schwangerschaft wurden eingeschlossen. Die sFlt-1 und PlGF Konzentrationen wurden mit der automatisierten Elecsys®-Plattform von Roche gemessen. Die medianen sFlt-1/PlGF-Quotienten Zwillingsschwangerer wurde mit den Ergebnissen der dem Schwangerschaftsalter entsprechenden Einlingsschwangeren mit Präeklampsie (n=54) und mit unauffälliger Schwangerschaft (n=238) verglichen. Zur Bestimmung des optimalen diagnostischen cut-off-Wertes bei Zwillingsschwangeren wurde eine ROC-Analyse des sFlt-1/PlGF-Quotienten durchgeführt. Die Sensitivitäten und Spezifitäten der für Einlingsschwangere evaluierten cut-off-Werte von 33 und 85 wurden berechnet. Ergebnisse: Zwillingsschwangere mit Präeklampsie wiesen im Vergleich zu gesunden Zwillingsschwangeren eine signifikant höhere sFlt-1- und eine signifikant erniedrigte PlGF Serumkonzentration auf (20011,50 ± 2330,35 pg/ml vs. 4503,00 ± 2012,05 pg/ml, 138,80 ± 20,04 pg/ml vs. 403,00 ± 193,10 pg/ml, p ≤ 0,001). Der sFlt-1/PlGF-Quotient war bei Zwillingsschwangeren mit Präeklampsie im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant erhöht (164,22 ± 31,35 vs. 13,29 ± 319,64, p ≤ 0,001). Zwillingsschwangere mit unauffälligem Schwangerschaftsausgang zeigten im Vergleich zu gesunden Einlingsschwangeren eine signifikant höhere sFlt-1 Konzentration und einen signifikant erhöhten sFlt-1/PlGF-Quotienten, die PlGF-Konzentration wies jedoch keinen Unterschied auf. Dahingegen wiesen Zwillings- im Vergleich zu Einlingsschwangerschaften mit Präeklampsie zwar eine erhöhte sFlt-1 und PlGF Konzentration auf, der Quotient der Faktoren zeigte jedoch keinen signifikanten Unterschied. Die ROC- Analyse ergab 53 als optimalen cut-off-Wert zur Diagnosestellung der Präeklampsie bei Zwillingsschwangerschaften mit einer Sensitivität von 94,4% und einer Spezifität von 74,2%. Die Übertragung des für Einlingsschwangerschaften in 20+0 bis 33+6 Wochen evaluierten cut-off-Wertes 33 diagnostiziert Präeklampsie bei Zwillingsschwangeren mit einer Sensitivität von 100% und einer Spezifität von 67.7%. Die Anwendung des vom Schwangerschaftsalter unabhängigen cut-off-Wertes 85 führt zu einer Sensitivität von 83.3% und zu einer Spezifität von 80.6%. Schlussfolgerung: Die Bestimmung des sFlt-1/PlGF-Quotienten differenziert in der Zwillingsschwangerschaft deutlich zwischen gesunden- und präeklamptischen Frauen. Die signifikanten Unterschiede zwischen Einlings- und Zwillingsschwangerschaften weisen daraufhin, dass die etablierten cut-off- Werte zur Diagnose der Präeklampsie bei Einlingsschwangerschaften nicht auf Zwillingsschwangerschaften übertragbar sind.

Objective: The antiangiogenic factor sFlt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1), the angiogenic factor PlGF (Placental Growth Factor) and the sFlt-1/PlGF ratio have shown utility as a diagnostic test for preeclampsia in singleton pregnancies. While the maternal serum concentration of sFlt-1 is significantly elevated in preeclampsia, PlGF is significantly decreased as compared to controls. The resulting sFlt-1/ PlGF ratio is significantly increased in preeclampsia. Previously, cut-off-values of the sFlt-1/PlGF ratio have been evaluated to diagnose preeclampsia in singleton pregnancies. The objective of this study was to characterize serum levels of sFlt-1, PlGF and sFlt-1/PlGF ratio in normal and preeclamptic twin pregnancies. The results were compared to those in singleton pregnancies. Methods: In a European multicentre case-control study, 49 women with twin pregnancies including 31 uneventful and 18 preeclamptic pregnancies were enrolled. sFlt-1 and PlGF concentrations were measured by an automated sandwich-ELISA-platform. The established sFlt-1 and PlGF concentrations and the sFlt-1/PlGF ratio were compared to a gestational age-matched singleton cohort with preeclampsia (n = 54) and with uncomplicated pregnancy outcome (n = 238). A ROC-analysis of the sFlt-1/PlGF ratio was performed to determine an optimal cut-off to diagnose preeclampsia in twin pregnancies. Sensitivities and specificities were determined when using the cut-off-values for singleton pregnancies of 33 and 85. Results: In twin pregnancies with preeclampsia, the sFlt-1 concentration was increased and the PlGF concentration was decreased as compared to uneventful twin gestations (20011.50 ± 2330.35 pg/ml vs. 4503.00 ± 2012.05 pg/ml and 138.80 ± 20.04 pg/ml vs. 403.00 ± 193.10 pg/ml, p ≤ 0.001). The resulting sFlt-1/PlGF ratio was significantly increased as compared to uneventful twin pregnancies (164.22 ± 31.35 vs. 13.29 ± 319.64, p ≤ 0.001). Comparison of singleton and twin pregnancies with preeclampsia showed a significantly elevated level of sFlt-1 and PlGF in twin pregnancies. The resulting sFlt-1/PlGF ratio did not show significant differences between singleton and twin cohort. In twin pregnancies with uneventful pregnancy, sFlt-1 and the sFlt-1/PlGF ratio were increased, but no differences in PlGF concentration were found when compared to singleton controls. ROC-analysis of the sFlt-1/PlGF ratio determined 53 as an optimal cut-off to diagnose preeclampsia in twin pregnancies, yielding a sensitivity of 94.4% and a specificity of 74.2%. The cut-off-values for singleton pregnancies of 33 between 20+0 to 33+6 weeks and 85 as a gestational-age-independent-value led to sensitivities of 100% and 83.3%, and specificities of 67.7% and 80.6%. Conclusion: Significant differences in the factor levels in singleton versus twin pregnancies were detected. Reference ranges of sFlt-1, PlGF and their ratio for singleton pregnancies can therefore not be transferred to twin pregnancies.