Chronischer Durchfall beim Hund – Studien zur Diagnostik und Therapie

Abstract

Chronischer Durchfall ist ein häufiger Vorstellungsgrund von Hunden in der tierärztlichen Praxis. Wesentliche Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Quantifizierung der verschiedenen Differenzialdiagnosen und die Untersuchung neuer sowie bereits etablierter Methoden, die die Diagnostik, das Monitoring und/oder auch die Therapie unterstützen. Unter Berücksichtigung der zahlreichen Differenzialdiagnosen, welche in gastrointestinale und extra-gastrointestinale Ursachen unterschieden werden, lag der Fokus dieser Arbeit vor allem bei Hunden mit chronisch-entzündlichen Enteropathien. Letztere werden in der Literatur als die häufigsten Ursachen chronischen Durchfalls beschrieben, Informationen zur Häufigkeit der verschiedenen Differenzialdiagnosen und somit zur Prävalenz chronischentzündlicher Enteropathien bei Hunden mit Durchfall als Hauptsymptom fehlen bislang. Im Rahmen einer retrospektiven Studie wurden die Patientendaten von 136 Hunden analysiert, die über einen Zeitraum von 2 Jahren in der Kleintierklinik der Freien Universität Berlin mit chronischem Durchfallgeschehen vorgestellt wurden und bei denen die zu Grunde liegende Ursache identifiziert werden konnte. Die Ergebnisse bestätigen die Hypothese, dass der große Symptomenkomplex der chronisch-entzündlichen Enteropathien die häufigste Ursache chronischen Durchfalls darstellt (71%). Insgesamt 47% der Hunde sprachen auf eine Futterumstellung (Futter-responsive Enteropathie, FRE) und 8% auf die zusätzliche Gabe der Antibiotika Metronidazol oder Tylosin an (idiopathische Antibiotika-responsive Enteropathie, ARE). Eine idiopathische Inflammatory Bowel Disease (IBD), welche bislang als die häufgste Ursache chronisch gastrointestinaler Symptome bei Hunden vermutet wurde, lag bei 16% der Hunde vor. Obgleich IBD entgegen bisheriger Annahmen nicht die häufigste Ursache chronischen Durchfalls bei Hunden darstellt, konnte diese Studie zeigen, dass IBD häufig mit ausbleibendem Therapieerfolg bzw. ungünstiger Prognose einhergeht. Allgemein wiesen vor allem jene Hunde eine ungünstige Prognose auf, die mittel- bis schwergradig erkrankt waren und zudem mit Dünndarmdurchfall und damit einhergehend mit Lethargie und/oder Gewichtsverlust vorgestellt wurden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit verdeutlichen, dass eine ausführliche Anamnese bei Erstvorstellung nicht nur diagnostisch sondern auch prognostisch von Nutzen sein könnte. Hämatokrit, Albumin und Cobalamin wurden als prognostisch bedeutsame Blutparameter identifiziert, deren labordiagnostische Bestimmung als fester Bestandteil der initialen Diagnostik, aber auch während des klinischen Monitorings zu empfehlen ist. So waren Anämie, Hypoalbuminämie und Hypocobalaminämie mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Neben diesen bereits im Praxisalltag etablierten Blutparametern wurden im Rahmen zweier prospektiver Studien weitere potenzielle Biomarker - S100A12 und regulatorische T-Zellen (TREG ) - in Hunden mit chronisch-entzündlichen Enteroapthien untersucht. Unter anderem konnte gezeigt werden, dass Hunde mit IBD (n=25) höhere Konzentrationen des Entzündungsmarkers S100A12 im Kot aufwiesen als jene mit einer FRE (n=30) oder ARE (n=9). Die Bestimmung dieses Entzündungsmarkers im Kot vor Therapiebeginn könnte prognostisch von Nutzen sein, da Hunde mit ausbleibendem Therapieerfolg (alle IBD) von jenen unterschieden werden konnten, die - partiell oder vollständig - auf die Therapie ansprachen (S100A12 Konzentration im Kot bei Hunden ohne Therapieerfolg bzw. bei klinischer Remission: ≥2700 ng/g bzw. <2700 ng/g; Sensitivität: 100%, Spezifität: 76%). In einer weiteren Gruppe von Hunden mit IBD wurde die Frequenz peripher im Blut zirkulierender TREG untersucht. TREG sind spezialisierte CD4+ T- Effektor-Immunzellen, welche eine zentrale Funktion im Rahmen der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase besitzen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Hunde mit IBD und klinischer Symptomatik niedrigere TREG-Frequenzen im Blut aufwiesen als gesunde Kontrollen. Hunde in Remission hingegen wiesen vergleichweise „normalisierte“ Frequenzen auf. Die Bestimmung dieser spezialisierten Immunzellen könnte folglich prognostisch - zur Überwachung des Therapieerfolgs und Krankheitsverlaufes - von Nutzen sein. Aufbauend auf den Ergebnissen dieser Pilotstudie könnte eine genauere Untersuchung des/der TREG Phänotyps/en und dessen/deren Funktion/en Aufschluss über pathophysiologische Mechanismen bei chronisch-entzündlichen Enteropathien geben, auf dessen Grundlage neue, alternative oder die Standardtherapie unterstützende Therapiemöglichkeiten entwickelt werden könnten. Neben einer hochverdaulichen, Antigen-limitierten Diät basiert die Standardtherapie der idiopathischen chronisch-entzündlichen Enteropathien - ARE und IBD - auf immunmodulatorisch wirkenden Antibiotika und/oder immunsupprimierenden Medikamenten. Letztere sind u.a. auf Grund potenzieller Nebenwirkungen oder eines möglichen verzögerten Wirkungseintritts nicht immer zufriedenstellend. Im Rahmen einer prospektiven, doppeltverblindeten, explorativen Pilotstudie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer speziellen Kohleformulierung (AST-120) bei Hunden mit einer idiopathischen chronisch-entzündlichen Enteropathie untersucht. Diese Hunde erhielten über einen Zeitraum von drei Wochen AST-120 oder ein Placebo in einer täglichen Dosierung von zwei Gramm pro Kilogramm Körpermasse oral mit der Eliminationsdiät appliziert. Vier von fünf mit AST-120 und lediglich einer von fünf mit Placebo behandelten Hunden zeigten eine deutliche Verbesserung der klinischen Symptomatik, welche anhand eines kumulativen klinischen Scores zur Einschätzung des Krankheitsschweregrades (Canine Inflammatory Bowel Disease Activity Index) bewertet wurde. Die Wirksamkeit von AST-120 wurde nach Abschluss der ersten Studienphase bei jenen Hunden überprüft, die eingangs mit Placebo behandelt wurden und keinen Therapieerfolg aufwiesen. Nach Wechsel der Studienmedikation von Placebo auf AST-120 wurde bei drei der vier Hunde eine partielle oder vollständige klinische Verbesserung bestätigt. Unerwünschte Nebenwirkungen oder ein verzögerter Wirkungseintritt wurden im Rahmen dieser dreiwöchigen Pilotstudie nicht registriert. Die Ergebnisse weisen erstmalig darauf hin, dass AST-120 eine effektive und sichere Therapie bei Hunden mit chronisch-entzündlicher Enteropathie sowie gering- bis mittelgradigem Krankheitsschweregrad darstellt. Die Effektivität und Sicherheit von AST-120 als Langzeittherapie sowie als unterstützende Therapie bei Hunden mit schwergradigem Krankheitsverlauf gilt es in Folgestudien zu überprüfen.

Chronic diarrhea is common in dogs and many different gastrointestinal and extragastrointestinal causes have to be considered during diagnostic work-up. This thesis aimed to quantify underlying differential diagnoses and to investigate new and already established methods supporting diagnosis, monitoring and therapy of dogs with chronic diarrhea. Studies presented here focused on chronic inflammatory enteropathies which were considered to be the most common causes of chronic diarrhea in dogs, but information regarding distribution of underlying differential diagnoses and the frequency of chronic inflammatory enteropathies in dogs with chronic diarrhea is lacking. A retrospective study was performed which included 136 dogs with chronic diarrhea that were presented to the Clinic for Small Animals, Freie Universität Berlin, Germany, during a 2 year study period. Results of this study confirmed the above mentioned hypothesis that chronic inflammatory enteropathies in its complexicity are the most common causes of chronic diarrhea in dogs (71%). In total, 47% of dogs responded to dietary treatment alone (food responsive enteropathy, FRE) and 8% responded to additional treatment either with the antibiotics metronidazole or tylosin (antibiotic responsive enteropathy). Idiopathic inflammatory bowel disease (IBD), which was considered to be the most frequent chronic inflammatory cause of chronic gastrointestinal signs, was diagnosed in ‘only’ 16% of dogs. Nevertheless, IBD was most frequently associated with lack of recovery. Independent from disease, dogs with poor clinical outcome were most frequently detected to have moderate to severe disease and clinical signs, mostly related to the upper gastrointestinal tract including lethargy and/or weight loss. Results of the retrospective study highlight the need for a detailed medical history which might be of further diagnostic and prognostic value. Furthermore, anemia, severe hypoalbuminemia and severe hypocobalaminemia were shown to be associated with poor clinical outcome. Thus, hematocrit, albumin and cobalamin were identified to be important predictive biomarkers which should be routinely measured during clinical work-up and therapeutic monitoring. Despite these established hematological and serological markers, two prospective trials were performed to evaluate the diagnostic and prognostic value of further biomarkers in dogs with chronic inflammatory enteropathies: fecal S100A12 and regulatory T cells (TREG) in peripheral blood. It was shown that before treatment was started dogs with IBD (n=25) had higher concentrations of S100A12 in feces than dogs with FRE (n=30) or ARE (n=9). Further results suggest that an elevated fecal level of this inflammatory marker greater than 2700 ng/g might be predictive to discriminate IBD dogs with lack of recovery from those with at least partial recovery (test sensitivity: 100%, test specificity: 76%). The frequency of TREG circulating in peripheral blood was evaluated in another group of dogs with IBD. TREG are highly specialized CD4+ effector T cells with a pivotal role in immune regulation and immune homeostasis. Results of this prospective study revealed that symptomatic dogs had lower TREG frequencies than dogs in clinical remission or healthy controls, suggesting that this cellular biomarker might be of value in the diagnostic work-up and monitoring disease progression. The reduction of these specialized immune cells either in the blood or as shown in other studies in the gut points to a dysregulation of the immune system which might be involved in the pathogenesis of chronic inflammatory enteropathies in dogs. Thus, further studies analyzing the TREG phenotype(s) and its/their function might help to clarify pathophysiologic mechanisms causing chronic intestinal inflammation and to develop specific drugs and therapeutic strategies. To date, the standard therapy of canine idiopathic inflammatory enteropathies is mainly based on a highly digestible, antigen-limited diet, antibiotics (some of them with immune modulatory characteristics) and/or immunosuppressive drugs (e.g. prednisolone and cyclosporine). But due to several reasons (e.g. adverse effects, delayed onset of effect, high costs especially for large breeds), immunosuppressive treatment is not always satisfying. In the present thesis, a randomized, placebo-controlled, double-blinded pilot study was performed to evaluate clinical efficacy and safety of the spherical carbon adsorbent AST-120 in dogs with chronic idiopathic inflammatory enteropathies. For a study period of three weeks, dogs received either AST-120 or placebo orally with food in a daily dosage of 2 gramm per kilogram body weight. The ‘canine inflammatory bowel disease activity index’ was used to assess disease severity before and after treatment. Considerable clinical improvement was noticed in four of five dogs treated with AST-120 and one of five dogs treated with placebo. Owners of dogs with no or insufficient treatment response during the first treatment period were offered to switch to the other study medication. After crossover from placebo to AST-120, a complete or partial recovery was recognized in three of four dogs. Adverse effects or delayed onset of clinical effects were not noticed during the three weeks lasting intervention. Results of the pilot study presented here suggest that AST-120 might be an effective and safe treatment alternative or supplement in dogs with mild to moderate chronic idiopathic inflammatory enteropathies. Further studies including longer lasting treatment periods, greater study populations and long-term follow-ups are needed to evaluate long-term outcome as well as efficacy and safety of AST-120 in dogs with severe disease.