TRAP (TNF-related activation protein) auf aktivierten Thrombozyten induziert eine Entzündungsreaktion der Endothelzellen

Abstract

Das Oberflächenprotein TRAP und sein Rezeptor CD40 spielen eine zentrale Rolle im Immunsystem. Wir konnten erstmals zeigen, daß TRAP und CD40 auch von humanen Thrombozyten exprimiert werden und diesen Zellen eine inflammatorische Wirkung verleihen. Unstimulierte Thrombozyten speichern präformiertes TRAP als Transmembranprotein in einem intrazellulärem Kompartiment. Nach starker Aktivierung der Thrombozyten wird es rasch in die Oberflächenmembran integriert. Die Expression auf der Oberfläche führt nach wenigen Stunden zu einer Proteolyse von TRAP, das als lösliche Form (sTRAP) in das Blutplasma abgegeben wird. Die Funktion von TRAP auf Thrombozyten wurde in der Interaktion mit CD40-tragenden Endothelzellen bestimmt. In Gegenwart von Thrombin können Thrombozyten Endothelzellen über den TRAP/CD40-Signalweg aktivieren und die Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokinen induzieren. Die Interaktion von TRAP-exprimierenden Thrombozyten und der Endothelschicht konnte in vivo nachgewiesen werden. Thrombozyten können also eine proinflammatorische Reaktion von Endothelzellen auslösen. Thrombozyten exprimieren sowohl TRAP als auch dessen Rezeptor CD40. Bei der Aggregationsreaktion scheint CD40 keine Rolle zu spielen. Die Interaktion mit CD40 löst jedoch die Proteolyse von membranständigem TRAP aus. Im Gegensatz zur Membranform kann das lösliche sTRAP selbst in Kombination mit anderen Agonisten Endothelzellen nicht aktivieren. Die Haupfunktion von CD40 auf Thrombozyten scheint daher zu sein, die Expression seines Liganden TRAP zu regulieren und die Membranform in die biologisch unwirksame lösliche Form zu überführen. Die proinflammatorische Wirkung der Thrombozyten wird so zeitlich begrenzt.

The surface protein TRAP and its receptor CD40 play a pivotal role in the immune system. We could show for the first time that both TRAP and CD40 are expressed by human platelets, which confers a pro-inflammatory activity on these cells. Unstimulated platelets store preformed TRAP as a transmembrane protein in an intracellular compartment. After strong activation of platelets, TRAP is very rapidly transferred to the surface membrane. The expression on the surface leads within a few hours to a proteolytic cleavage of TRAP which is then released as a soluble form (sTRAP) into the blood plasma. The function of TRAP on platelets was characterized in the interaction with CD40-expressing endothelial cells. In the presence of thrombin, platelets can activate endothelial cells via the TRAP/CD40 signaling pathway and induce the expression of adhesion molecules and the secretion of chemokines. The interaction of TRAP-expressing platelets and the endothelium could be demonstrated in vivo. Platelets are thus able to induce a proinflammatory reaction of endothelial cells. Platelets express both TRAP and its receptor CD40. CD40 does not seem to play a role in the aggregatory reaction of platelets, but the interaction with CD40 induces the cleavage of membrane TRAP. The soluble sTRAP - in contrast to the membrane form - does not activate endothelial cells, even in combination with other agonists. The main function of CD40 on platelets appears to be the regulation of its ligand TRAP, i.e. the transformation of the active membrane form to the biologically inactive soluble form. The proinflammatory effect of platelets is thus limited in time.