Tierexperimentelle und klinische Aspekte zur Behandlung des ischämischen Schlaganfalls: Ischämietoleranz und prähospitale Schlaganfalltherapie

Abstract

Der ischämische Schlaganfall ist eine Erkrankung mit erheblichen sozio-ökonomischen Konsequenzen. Gemeinsame Rationale für die in dieser Arbeit vorgestellten Projekte war es, bislang noch nicht etablierte alternative bzw. weiterentwickelte Konzepte für die Behandlung des ischämischen Schlaganfalls zu evaluieren und somit einen möglichen Beitrag für die weitere Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten dieser häufig schicksalhaften Erkrankung zu leisten. Im tierexperimentellen Teil dieser Arbeit wurde die Rolle von Stickstoffmonoxid (NO) sowie NO-abhängige Mechanismen bei zerebraler Toleranz bzw. Ischämietoleranz (IT) im frühen und im verzögerten Zeitfenster untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eNOS- und nNOS-abhängiges NO für frühe Toleranz essentiell ist und über eine cGMP-abhängige Signalkaskade vermittelt wird. Hingegen spielt bei Toleranz bzw. IT im verzögerten Zeitfenster iNOS-abgeleitetes NO eine wichtige protektive Rolle. Die NO-abhängige Signalkaskade beinhaltet im weiteren Verlauf Peroxinitrit, das Reaktionsprodukt von NO mit NADPH-oxidase-abhängigen Superoxid-Ionen. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass Induktion von IT neben neuroprotektiven auch vasoprotektive Mechanismen umfasst. Der klinische Teil dieser Arbeit befasste sich mit der prähospitalen Lysebehandlung von Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall in einer mobilen Stroke Unit (MSU). Hierbei konnte gezeigt werden, dass der prähospitale Beginn der Lyse im Trend mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für ein Überleben ohne Behinderung und einer niedrigeren Mortalität, jeweils nach drei Monaten, assoziiert ist. Zudem ist nach prähospitaler Lyse die Wahrscheinlichkeit für ein Überleben ohne schwere Behinderung nach drei Monaten höher als nach Lysebeginn im Krankenhaus. In einer weiteren Studie zeigte sich insbesondere ein prognostischer Vorteil für Patienten mit „Golden Hour“-Lyse, also mit Lysebeginn innerhalb von 60 Minuten nach Symptombeginn. Beide Konzepte, zerebrale IT und prähospitale Schlaganfallbehandlung, haben jeweils Potentiale, die aktuell etablierten Therapieprinzipien beim ischämischen Schlaganfall perspektivisch zu ergänzen. Die IT wurde bislang, bis auf vereinzelte klinische Machbarkeitsstudien, im Wesentlichen experimentell evaluiert. In den nächsten Jahren wird sich zeigen, ob die Translation in eine klinische Anwendung gelingt. Mit der prähospitalen Schlaganfallbehandlung in einer MSU gelingt es neuerdings, Patienten sehr viel früher als bisher zu lysieren. Zudem liegt es auf der Hand, dass auch die Prozesse bis zum Beginn der Thrombektomie und zu weitere spezifischen Behandlungsoptionen beschleunigt werden können. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass der frühere Lysebeginn mit einer besseren Langzeitprognose assoziiert zu sein scheint. Sollte sich dieser Trend in den aktuell durchgeführten randomisierten, kontrollierten Studien bestätigen, hätte das MSU-Konzept das Potential, die aktuell etablierte Schlaganfallbehandlung zu revolutionieren.