dc.contributor.author
Böhmerle, Wolfgang
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:23:03Z
dc.date.available
2008-06-16T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/2468
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6669
dc.description
Gesamtdissertation
dc.description.abstract
Im Rahmen der hier vorgestellten Arbeiten wurde eine bisher unbekannte
Interaktion zwischen dem Inositol-1,4,5-triphosphat - Rezeptor (InsP3R) und
dem Calcium (Ca2+) bindenden Protein Neuronaler Calcium Sensor-1 (NCS-1)
beschrieben. Außerdem wurde untersucht, welche Bedeutung diese Interaktion für
akute und chronische Effekte des antineoplastischen Medikaments Paclitaxel auf
die intrazelluläre Ca2+ Homöostase neuronaler Zellen hat. Die Analyse der
Interaktion zwischen dem InsP3R und NCS-1 ergab, dass die InsP3RKanalaktivität
durch NCS-1 sowohl Ca2+-abhängig als auch unabhängig erhöht wird.
Interessanterweise konnte die Verstärkung der Kanalaktivität durch die Zugabe
von Lithiumionen abgeschwächt werden. Dies ist vor dem Hintergrund erhöhter
NCS-1 Konzentrationen im präfrontalen Kortex schizophrener und bipolarer
Patienten von besonderem medizinischem Interesse. Im Gegensatz dazu führte die
akute Zugabe des Chemotherapeutikums Paclitaxel zu einer Verstärkung der
Interaktion zwischen dem InsP3R und NCS-1. Dabei stabilisiert Paclitaxel die
Ca2+-gebundene Konformation von NCS-1. Diese Konformation bedingt eine
vermehrte Bindung von NCS-1 an den InsP3R, wodurch in einer neuronalen
Zelllinie eine starke Zunahme InsP3R vermittelter langsamer Ca2+-Oszillationen
induziert wurde. Der beobachtete Effekt ist von hoher klinischer Relevanz, da
er im Bereich therapeutischer Paclitaxel Konzentrationen beobachtet werden
konnte. Diese langsamen oszillatorischen Schwankungen der zytoplasmatischen
Ca2+-Konzentration eröffnen einen neuen Erklärungsansatz für häufige
Nebenwirkungen dieses Medikaments, wie zum Beispiel kardiale Arrythmien,
anaphylaktische Reaktionen und vor allem insbesondere die periphere
Polyneuropathie, eine häufige und Dosis limitierende unerwünschte
Arzneimittelwirkung. Um den zuletzt beschriebenen Aspekt der Polyneuropathie
genauer zu untersuchen, wurden neuronale Zellen längere Zeit mit Paclitaxel im
therapeutischen Konzentrationsbereich exponiert. Dies führte bei erhaltener
zellulärer Integrität sowohl in einer neuronalen Zelllinie, als auch in einer
Kultur primärer Spinalganglien zu einer verminderten InsP3R vermittelter
Ca2+-Freisetzung. Dieser im Vergleich zu den akuten Wirkungen scheinbar
paradoxe Effekt, kann mit einer negativen Rückkoppelung durch den vermehrten
Abbau von NCS-1 durch die Ca2+ aktivierte Protease Calpain erklärt werden. Mit
dem aus diesen Arbeiten resultierenden Modell eröffnet sich eine neue
Perspektive für das Verständnis und die Behandlung substanzspezifischer
Nebenwirkungen von Paclitaxel.
de
dc.description.abstract
This thesis summarizes three papers, which focus on the previously unknown
interaction between the Inositol-1,4,5-triphosphat - Rezeptor (InsP3R) and the
calcium binding protein "neuronal calcium sensor-1" (NCS-1). It was shown,
that addition of NCS-1, a high-affinity, low-capacity, calcium-binding
protein, to purified InsP3R increased the channel activity in both a calcium-
dependent and -independent manner. Interestingly, Lithium inhibits this
interaction, suggesting that InsP3R1/NCS-1 interaction might be an important
component of the pathomechanism of bipolar disorder. In other studies the
importance of this interaction for Paclitaxel induced side effects was
elucidated. Paclitaxel (Taxol) is a well established chemotherapeutic agent
for the treatment of solid tumors, but it is limited in its usefulness by the
frequent induction of various side effects, including severe peripheral
neuropathy. NCS-1 was identified as a new Paclitaxel binding protein and
shown, that Paclitaxel increases binding of NCS-1 to the InsP3R. Intriguingly,
submicromolar concentrations of Paclitaxel, mimicking concentrations found in
patients, induce slow cytosolic calcium (Ca2) oscillations in a human neuronal
cell line. However prolonged exposure of neuronal cells with Paclitaxel leads
to a reduction in inositol trisphosphate (InsP3)-mediated calciumsignaling.
Also Paclitaxel-specific reduction in neuronal calcium sensor 1 (NCS-1)
protein levels occurred, which could be prevented by inhibition of the calcium
activated protease Calpain. From these results, it can be concluded that
prolonged exposure to Paclitaxel activates µ-calpain through slow calcium
oscillations in neuronal cells. This leads to degradation of NCS-1, which, in
turn, attenuates InsP3-mediated calcium signaling. These findings provide a
previously undescribed approach to understanding and treating Paclitaxel
induced peripheral neuropathy.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Polyneuropathie
dc.subject
Neuraler Calcium Sensor 1
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Paclitaxel induziert akute und chronische Alterationen in der intrazellulären
Ca2+ Homöostase
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Dietmar Schmitz
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Andreas Draguhn
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Diethelm Wolfgang Richter
dc.date.accepted
2008-01-28
dc.date.embargoEnd
2008-06-16
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003811-9
dc.title.translated
Paclitaxel induces acute and chronic alterations of the intracellular calcium
homeostasis
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000003811
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http://www.diss.fu-berlin.de/2008/375/
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