Measures, Mechanisms and Effects of Spinal and Cerebral Nociceptive Processing during General Anaesthesia

Abstract

Next to unconsciousness, the suppression of nociception – i. e. the neuronal processing of noxious stimuli – is a central component of general anaesthesia. While unconsciousness can be monitored fairly accurately using electroencephalography (EEG)-derived measures, there is no reliable measure that allows quantifying the level of nociception in unconscious humans available to this day.

Therefore, this dissertation aimed at developing a multimodal measure of nociceptive processing in humans and applying this measure to investigate the spinal and cerebral processing of innocuous and noxious somatosensory stimuli during general anaesthesia. Using a setup that combined functional magnetic resonance imaging (fMRI) with simultaneous EEG and spinal nociceptive reflex monitoring, we were able for the first time to (i) concurrently investigate spinal and cerebral effects of general anaesthetics on the processing of somatosensory stimuli and to (ii) investigate intense noxious stimuli at intensities comparable to surgical stimuli.

During unconsciousness, we found an anaesthetic dose-dependent change of nociceptive processing in a variety of brain regions including higher-order association cortices. The changes in processing were accompanied by changes in functional connectivity between nociceptive brain regions, in accordance with the notion that general anaesthetics induce unconsciousness by altering the information transfer patterns in the brain. We found that profound spinal and cerebral nociceptive-evoked activation persisted even at levels of general anaesthesia that are deeper than applied in clinical practice. Currently used clinical indicators of analgesic efficacy (e. g. haemodynamic responses to noxious stimuli) were absent at far lower levels of general anaesthesia, demonstrating that the absence of these clinical responses is not indicative of absent nociceptive processing.

Due to the unavailability of reliable measures of intraoperative nociception, it is not known whether persisting nociception during general anaesthesia contributes to adverse effects on patient outcomes such as pain chronification. We therefore supplemented the primary experimental research of this dissertation by a clinical study, in which we showed that the level of intraoperative analgesia was related to persistent postoperative pain. As the analgesic dosings were in the range in which we found profound persistent nociceptive processing in our experimental studies, these results suggest that persistent nociception during currently used levels of intraoperative analgesia indeed contributes to long-term harm on patient outcomes.

Neben der Bewusstlosigkeit ist die Unterdrückung von Nozizeption – also der neuronalen Verarbeitung von potenziell gewebeschädigenden Reizen – eine zentrale Komponente der Allgemeinanästhesie. Während Bewusstlosigkeit relativ genau mittels Elektroenzephalographie (EEG) überwacht werden kann, existiert bis heute kein zuverlässiges Verfahren, um das Nozizeptionsniveau in bewusstlosen Menschen zu quantifizieren.

Ziel dieser Dissertation war es daher ein multimodales Maß der nozizeptiven Verarbeitung im Menschen zu entwickeln und dieses Maß zu verwenden, um die spinale und zerebrale Verarbeitung von nozizeptiven Reizen unter Allgemeinanästhesie zu untersuchen. Durch Kombination von funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) mit simultaner EEG und spinalen nozizeptiven Reflexen waren wir erstmalig in der Lage (i) gleichzeitig spinale und zerebrale Effekte von Allgemeinanästhetika auf die Verarbeitung somatosensorischer Reize zu untersuchen und (ii) sehr starke nozizeptive Reize, deren Intensität vergleichbar mit der von chirurgischen Reizen ist, zu verwenden.

Unter Bewusstlosigkeit konnten wir eine dosisabhängige Veränderung der nozizeptiven Verarbeitung in einer Reihe von Hirnarealen, darunter Assoziationsareale, mit einhergehender Modulation der funktionellen Konnektivität zwischen nozizeptions-assoziierten Hirnarealen finden. Dies bestärkt die Vermutung, dass Allgemeinanästhetika Bewusstlosigkeit durch Veränderung der Informationsverbeitungspfade des Gehirns erzeugen. Unter allen untersuchten Narkosetiefen bis hin zu tieferer Narkose als in der derzeitigen klinischen Praxis verwendet konnten wir umfassende spinale und zerebrale nozizeptive Aktivierungen nachweisen. Klinisch verwendete Indikatoren überschießender Nozizeption (bspw. hämodynamische Reaktionen auf nozizeptive Reize) waren bereits bei wesentlich geringeren Narkosetiefen nicht mehr nachweisbar. Das Ausbleiben dieser klinischen Reaktionen bedeutet daher nicht ein Ausbleiben von nozizeptiver Verarbeitung.

Aufgrund des Fehlens von zuverlässigen Maßen intraoperativer Nozizeption ist bisher nicht bekannt, ob bestehende Nozizeption unter Allgemeinanästhesie zu klinisch relevanten Auswirkungen wie bspw. Schmerzchronifizierung beiträgt. In einer klinischen Patientenstudie konnten wir zeigen, dass das Niveau der intraoperativen Analgesie mit dem Auftreten von chronischen postoperativen Schmerzen assoziiert ist. Da die intraoperative Analgesie der Patienten in dem Bereich war, in dem wir noch umfassende nozizeptive Verarbeitung in den experimentellen Studien fanden, deuten diese Resultate darauf hin, dass persistierende Nozizeption bei heute gebräuchlicher intraoperativer Analgesie tatsächlich zu langfristigen Schäden von Patienten beitragen kann.