Neue Therapieansätze für die Behandlung Embryonaler Tumoren im Kindesalter

Abstract

Die Heilungschancen für Kinder mit therapierefraktärem oder rezidiviertem Medullo- oder Neuroblastom sind weiterhin schlecht und die Langzeitnebenwirkungen schränken die Betroffenen teilweise ihr Leben lang ein. Daher ist die Entwicklung neuer Therapieformen, die gezielt Krebszellen erkennen und zerstören, essentiell. Große Beachtung finden die sogenannten „small molecules“, die bestimmte tumorspezifische Signalwege angreifen. Wir haben drei verschiedene Inhibitoren des für die Tumorentstehung essentiellen TP53-MDM2-Signalweges in Medullo- und Neuroblastom Zellkultur- und Mausmodellen untersucht. Dabei konnten wir zeigen, dass diese Inhibitoren, teilweise unabhängig des TP53-Status, das Wachstum der Tumorzellen verhinderte. Weiterhin konnten wir keine toxischen Nebenwirkungen in den präklinischen Mausversuchen beobachten. Eine weitere vielversprechende Therapieform stellt die CAR-T-Zelltherapie dar. Hier werden patienteneigene T-Zellen entnommen, gentechnisch modifiziert, so dass sie nach einer Reinfusion in der Lage sind, gezielt Antigene zu erkennen und die antigenpräsentierende Zelle zu zerstören. In unserem Fall ist die antigenpräsentierende Zelle eine Krebszelle. Während diese Therapie in den USA und in China schon in zahlreichen klinischen Phase-I/II-Studien getestet wird, gibt es in Deutschland noch keine Einrichtung mit einem fest etablierten Prozess der GMP-gerechten CAR-T-Zellherstellung. Wir stehen kurz vor der Beantragung einer Herstellungserlaubnis beim Landesamt für Gesundheit und Soziales in Berlin, um an der Charité CD19-spezifische CAR-T-Zellen herstellen zu dürfen. Ähnliche herausragende Ansprechraten, wie sie bei der CD19-spezifischen CAR-T-Zelltherapie beobachtet wurden, wurden für CAR-T-Zellen, die in Phase-I/II-Studien zur Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren eingesetzt werden, noch nicht erreicht. In ersten präklinischen Versuchen konnten wir zeigen, dass eine Kombinationstherapie mit „small molecules“, die spezielle Signalwege, Mutationen oder die Tumorumgebung angreifen, zum einen zu einer Effektivitätssteigerung der CAR-T-Zellen führt und zum anderen einer Resistenzbildung vorbeugt. Um sinnvolle Kombinationstherapien zu entwickeln, ist ein grundlegendes Verständnis der molekularen Genetik und der zellulären Mechanismen und Signalwege, welche Krebs vorantreiben notwendig. Zusätzlich muss in geeigneten präklinischen Modellen untersucht werden, ob eine Kombination zu einem synergistischen Effekt führt oder sich die Therapieformen gegenseitig in ihrer anti-tumoralen Wirkung beeinträchtigen. Zuletzt müssen diese präklinischen Ergebnisse konsequent in frühen klinischen pädiatrischen Studien an spezialisierten Kliniken umgesetzt werden.