Klinische Prüfung von immunologischen Strategien zur Therapie von Patienten mit schwerer Sepsis / septischem Schock

Abstract

Das Krankheitsbild „schwere Sepsis/ septischer Schock“ ist durch eine steigende Inzidenz bei persistierend hoher Mortalität charakterisiert. Viele Patienten überleben heute die frühe „pro-inflammatorische“ Phase und sterben im Verlauf an sekundären Infektionen. Als Antwort auf eine initial gesteigerte Freisetzung pro-inflammatorischer Mediatoren kommt es im Verlauf häufig zu einer kompensatorischen „hyporesponsiven“ Phase mit kompromittierten zellulären Immunfunktionen. Obwohl die zugrundeliegenden Mechanismen der sepsis-assoziierten Immunsuppression nicht umfassend bekannt sind, weisen experimentelle Daten darauf hin, dass Störungen der zellulären Immunität eine zielgerichtete mikrobielle Abwehr verhindern. Neben experimentellen Untersuchungen wurden in der vorliegenden Arbeit zwei klinische Ansätze zur Rekonstitution der monozytären Immunfunktion mittels Immunstimulation (GM-CSF) und extrakorporaler Entfernung von inhibitorischen Mediatoren (Immunadsorption) untersucht. Wir haben erstmalig eine immunmonitoring- basierte randomisierte placebo-kontrollierte Studie durchgeführt und konnten zeigen, dass Immunstimulation mit GM-CSF zu einer Wiederherstellung der Zytokinfreisetzung aus Monozyten als auch der mHLA-DR Expression (als Marker für monozytäre Immunfunktion) führt. GM-CSF verminderte zudem die Aktivität der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) und senkte Kynurenin-Metabolite. Da Kynurenine die Apoptose von Immunzellen induzieren können, könnte deren Reduktion zu einer verminderten Suszeptibilität gegenüber Infektionen beitragen. Weiterhin konnten wir zeigen, dass GM-CSF Gabe bei Patienten mit sepsis-assoziierter Immunsuppression zu einer signifikanten Verkürzung der Beatmungszeit führt. Da die statistische Kraft der von uns durchgeführten Studie nicht ausreicht klinische Effekte abschließend zu beurteilen, wird in einer größeren Folgestudie nun untersucht, ob eine solche Intervention die hohe Sterblichkeitsrate bei Patienten mit Sepsis reduziert. Unsere Daten zeigen weiterhin, dass eine Rekonstitution monozytärer Immunfunktion auch mittels extrakorporaler Reduktion inhibitorischer Faktoren möglich ist. Unsere Pilotstudie zur LPS-, IL6- und C5a- Immunadsorption testete erstmals einen selektiven antikörper-basierten extrakorporalen Ansatz bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock. Eine simultane LPS-, IL-6- und C5a- Immunadsorption führte zu einer signifikanten Zunahme der mHLA-DR Expression. Im Vergleich zur Kontrollgruppe wurde ein günstigerer klinischer Verlauf bei behandelten Patienten beobachtet. Ob eine solche interventionelle Therapie Einfluss auf klinische Endpunkte bei Patienten mit Sepsis hat, wird in einer größer angelegten Folgestudie untersucht.

Severe sepsis and septic shock are characterized by a rising incidence and a persistent high mortality rate. Today, many patients survive the early “pro- inflammatory” phase of the disease and will die in the later course of sepsis as a consequence of severe secondary/ nosocomial infections. As a response to initially elevated levels of “pro-inflammatory” mediators, a compensatory “hypo-responsive“ immunological phase characterized by compromised cellular immune functions can often be observed. Nevertheless, although the underlying molecular mechanisms of sepsis-induced immunosupression are not completely understood, experimental data indicate that a state of defective cellular immunity prevents a target-oriented anti-microbial defense. Here, two different clinical approaches to reconstitute monocytic immune function were developed and tested in clinical trials. Reconstitution of monocytic immune function was achieved by means of immunostimulation (GM-CSF) as well as by extracorporeal removal of inhibitory factors (using LPS-, IL-6, C5a- Immunoadsorption). For the first time, we performed an immune-monitoring guided randomized placebo-controlled trial in sepsis and were able to demonstrate that immunostimulation using GM-CSF restores monocytic immunity (as defined by assessment of the monocytic HLA-DR expression and ex vivo monocytic cytokine release). Moreover, GM-CSF reduces the activity of indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) and thus reduces serum levels of kynurenines. As kynurenines are critically involved in immune cell apoptosis, reduction of kynurenines could contribute to a diminished susceptibility to infection. In addition, we could demonstrate that adjunctive therapy with GM- CSF significantly shortens the time of mechanical ventilation in critically ill patients with severe sepsis and septic shock. As the respective trial was not powered to assess clinical endpoints, a larger trial which investigates a potential impact on mortality is currently started. As an alternative to immunostimulation, reconstitution of monocytic immunity may also be achieved by extracorporeal removal of inhibitory factors. For the first time, we developed and tested a simultaneous and selective (antibody-based) extracorporeal immune intervention in patients with severe sepsis/ septic shock. Data from our pilot trial on LPS-, IL6- and C5a- immunoadsorption show that selective simultaneous extracorporeal removal of LPS, IL6 and C5a significantly restores initially suppressed levels of monocytic HLA-DR. A beneficial impact on the clinical course of respective patients receiving the intervention was observed. Whether such a therapy influences clinical endpoints in patients with sepsis is now investigated in larger follow-up trials.