The role of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in the regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in immune-mediated arthritis

Abstract

Background Patients with rheumatoid arthritis exhibit abnormal hypothalamic- pituitary-adrenal (HPA) axis activity. The basis for this abnormality is not known. Rheumatoid arthritis is associated with increased extra-adrenal synthesis of active glucocorticoids by the 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) enzyme. 11β-HSD1 is expressed in the central nervous system, including regions involved in HPA axis regulation. This study examined whether altered 11β-HSD1 expression within these regions contributes to HPA axis dysregulation during arthritis. Methods The expression of 11β-HSD1, and other components of glucocorticoid signalling, were examined in various brain regions and the pituitary gland of mice with experimentally-induced arthritis. Two arthritis protocols were employed: The K/BxN spontaneous arthritis model for chronic arthritis and the K/BxN serum transfer arthritis model for acute arthritis. Results 11β-HSD1 was expressed in the hippocampus, hypothalamus, cortex, cerebellum and pituitary gland. Hypothalamic 11β-HSD1 expression did not change in response to arthritis in either model. Pituitary 11β-HSD1 expression was however significantly increased in both chronic and acute arthritis models. Hippocampal 11β-HSD1 was decreased in acute but not chronic arthritis. Chronic, but not acute, arthritis was associated with a reduction in hypothalamic corticotropin-releasing hormone and arginine vasopressin expression. In both models, serum adrenocorticotropic hormone and corticosterone levels were no different from non-inflammatory controls. Conclusion These findings demonstrate inflammation-dependent regulation of 11β-HSD1 expression in the pituitary gland and hippocampus. The upregulation of 11β-HSD1 expression in the pituitary during both chronic and acute arthritis, and thus an increase in glucocorticoid negative feedback, could contribute to the abnormalities in HPA axis activity seen in immune-mediated arthritis.

Einleitung Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) weisen Auffälligkeiten in der Aktivität ihrer Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHN- Achse) auf. Der Grund für diese Auffälligkeiten ist bisher unbekannt. RA ist assoziiert mit einer Zunahme der extraadrenalen Glucocorticoid-Synthese durch das Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 (11β-HSD1). 11β-HSD1 wird im zentralen Nervensystem exprimiert, unter anderem in Regionen die an der Regulation der HHN-Achse beteiligt sind. In dieser Studie wurde untersucht, inwieweit eine veränderte Expression von 11β-HSD1 in diesen Regionen zu der beschriebenen HHN-Achsen-Dysregulation in Patienten mit RA beiträgt. Methodik Die Expression von 11β-HSD1 und anderen Komponenten der Glucocorticoid- Signalübertragung wurde in verschiedenen Hirnarealen sowie der Hypophyse untersucht in Mäusen mit experimentell induzierter Arthritis. Hierfür wurden zwei Protokolle verwendet: Das K/BxN-Spontan-Arthritis-Modell als eine chronische Form der Arthritis und das K/BxN-Serumübertragungs-Arthritis- Modell, als eine akute Form der Arthritis. Ergebnisse Die Expression von 11β- HSD1 wurde nachgewiesen in Hippocampus, Hypothalamus, Cortex, Cerebellum und Hypophyse. In beiden Mausmodellen kam es zu keiner Veränderung der 11β- HSD1-Expression im Hypothalamus in den arthritischen Mäusen. Im Gegensatz dazu war die 11β-HSD1-Expression in der Hypophyse signifikant erhöht in den arthritischen Mäusen beider Modelle. Die 11β-HSD1-Expression im Hippocampus war erniedrigt in den akuten, jedoch nicht in den chronischen Arthritis- Mausmodellen. Chronische, jedoch nicht akute Arthritis, war assoziiert einer reduzierten Expression von Corticotropin-releasing Hormone und Arginin- Vasopressin im Hypothalamus. In beiden Mausmodellen unterschieden sich die Serumspiegel von Adrenocorticotropin und Corticosteron nicht zwischen den arthritischen Mäusen und ihren Kontrollen. Schlussfolgerungen Diese Ergebnisse zeigen eine entzündungsabhängige Regulation der 11β-HSD1-Expression in der Hypophyse und dem Hippocampus. Die Hochregulierung der 11β-HSD1-Expression in der Hypophyse in chronischer und akuter Arthritis, und ein dementsprechend verstärktes negatives Feedback durch Glucocorticoide, könnten zu den HHN- Achsen-Auffälligkeiten beitragen, die in rheumatoider Arthritis beobachtet werden.