Untersuchung der Frakturheilung unter dem Einfluss von Simvastatin am Rattenmodell

Abstract

Bis heute ist die gestörte bzw. verzögerte Heilung von Knochenbrüchen ein großes Problem in der operativen Traumatologie und Orthopädie. Deshalb spielt der Einsatz von Wachstumsfaktoren in der Frakturbehandlung eine immer größere Rolle. Wichtiger Vertreter dieser Gruppe sind die Bone morphogentic proteins (BMPs), von denen das BMP-2 und BMP-7 bereits erfolgreich klinisch genutzt werden. Vor allem das bisher häufig untersuchte BMP-2 ist durch sein osteo- und chondroinduktives Potential ein wichtiger Vertreter in der Stimulation der Frakturheilung. 1999 identifizierte G. Mundy Simvastatin, ein HMG-CoA- Reduktase-Hemmer, unter 30000 Substanzen als Trigger für die BMP-2-Expression. Statine, wozu Simvastatin gehört, wurden bisher ausschließlich zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet und mit dieser Studie konnte gezeigt werden, dass sie darüber hinaus einen stimulierenden Effekt auf den Knochenmetabolismus aufweisen und somit auf dem Gebiet der Stimulation der Knochenheilung die Möglichkeit eines weiteren Indikationsfeldes bieten. Aufgrund dieser Entdeckung folgten bis heute verschiedene klinische und experimentelle Studien zu diesem Thema; viele konnten den anabolen Effekt der Statine zeigen, andere jedoch nicht. Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt der lokalen Applikation von Simvastatin auf die Frakturheilung in einem Rattenmodell zu untersuchen. Mit Hilfe eines Poly(D,L-Laktid) (PDLLA) beschichteten intramedullären Implantates war es zum einen möglich, Simvastatin lokal und kontrolliert am Frakturspalt freizusetzen und zum anderen die Fraktur zu stabilisieren. Als Versuchstiere wurden Sprague-Dawley- Ratten verwendet, denen eine standardisierte Fraktur der rechten Tibia zugefügt wurde und diese anschließend mit einem Simvastatin-beschichteten Marknagel versorgt wurde, wobei zwei verschieden Dosierungen untersucht wurden (3 µg und 50 µg). Der Heilungsverlauf wurde anschließend zwischen mit dem der Kontrollgruppe (unbeschichtetes Implantate) und dem durch den osteoinduktiven Wachstumsfaktor BMP-2 beschleunigten Verlauf verglichen. Anhand radiologischer, biomechanischer und histomorphometrischer Untersuchungen konnte nach 28 und 42 Tagen ein dosisabhängiger positiver Effekt von Simvastatin auf die Frakturheilung nachgewiesen werden, wobei in der vorliegenden Arbeit ausschließlich die Ergebnisse nach 42 Tagen beschrieben werden. Sowohl biomechanisch als auch histomorphomertisch ergaben sich nach 42 Tagen signifikante Unterschiede zur unbeschichteten Kontrollgruppe. Biomechanisch zeigte sich bei der Simvastatingruppe mit der höheren Dosierung (50 µg) sowohl beim maximalen Drehmoment als auch bei der torsionalen Steifigkeit ein signifikant (p< 0.05, Kruskal-Wallis/Mann-Whitney, Bonferroni- Holm) höheres Ergebnis im Vergleich zur Kontrollgruppe, histomorphometrisch erreichte diese Gruppe einen signifikant niedrigeren Knorpelanteil im Gesamtkallus im Vergleich zur unbeschichteten Gruppe. Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass Simvastatin dosisabhängig einen stimulierenden Effekt auf die Knochenbruchheilung hat und dass sich somit klinisch viele Vorteile aus der Verwendung dieser Substanz ergeben können, v.a. in Kombination mit einem PDLLA-beschichteten Implantat. Neben der langjährigen klinischen Erfahrung mit dieser Medikamentengruppe und dem damit sehr gut bekannten Nebenwirkungspotential, sprechen v.a. die geringeren Kosten, z.B. im Vergleich zu anderen knochenanabolen Substanzen wie rhBMP-2, für die Verwendung der Statine im Zusammenhang mit der Knochenstimulation bzw. der Frakturheilung.

Many retrospective clinical and experimental investigations address the influence of statins on fracture healing. Simvastatin was shown to increase the expression of Bone morphogenetic protein (BMP-2)2, which is one of the most potent growth factors targeting bone formation in vivo. We therefore hypothesized a beneficial effect on fracture healing under local application of statins. A closed fracture of the right tibia of 5-month-old Sprague-Dawley rats (n=200) was applied. Intramedullary stabilization was achieved with uncoated vs. coated titanium Kirschner wires. Test substances were incorporated into a biodegradable layer of poly(D,L-lactide). Tibiae were harvested after 28 or 42 days, respectively for evaluation of histological,radiologic and biomechanical properties (torsional stiffness and maximum load). The radiological results demonstrated progressed callus consolidation in the BMP-2- and Simvastatin- treated groups compared with the uncoated group at both timepoints. Biomechanical testing revealed significantly elevated maximum load and torsional stiffness in the Simvastatin-high-dosed group compared with controls after 42 days. Simvastatin-low-dosed group failed to improve biomechanical properties. BMP-2-treated animals showed elevated stiffness after 42 days. The present study revealed significantly improved fracture healing under local application of simvastatin comparable to or superior than BMP-2-coating in terms of biomechanical properties and histological testing.