Modulation der kutanen Angiogenese bei Entzündung und Wundheilung

Abstract

Der Angiogenese kommt eine essentielle Bedeutung im Rahmen der Wundheilung und der Entzündung zu. Es wird angenommen, dass das Wachstum der Gefäße durch proangiogene und antiangiogene Faktoren kontrolliert wird. Vascular endothelial growth factor (VEGF-A) scheint eine zentrale Rolle in der Vaskularisation von Wunden einzunehmen und wird für die Hyperpermeabilität von Gefäßen im Entzündungsgeschehen verantwortlich gemacht. Endogene Inhibitoren der Angiogenese, wie die Thrombospondine 1 und 2 (TSP-1 und TSP-2) scheinen insbesondere das Gefäßwachstum der Haut sowohl im Rahmen der Wundheilung als auch der Enzündung zu kontrollieren. Mit Hilfe eines VEGF-A-transgenen Tiermodells und der systemischen Applikation von VEGFR-2-blockierenden Antikörpern konnte VEGF-A als einer der wichtigsten Angiogenesefaktoren in der Wundheilung identifiziert werden. Gleichzeitig konnte erstmalig VEGF-A als ein Lymphangiogenesefaktor beschrieben werden. Um die Auswirkungen der Behandlung mit einem potenten Angiogeneseinhibitor auf die Wundheilung zu untersuchen, wurde im Tierexperiment der Angiogeneseinhibitor Vasostatin verabreicht und eine Verminderung der Vaskularisation im Granulationsgewebe beobachtet, jedoch ohne Verzögerung des Wundverschlusses. Um die Bedeutung der Angiogeneseinhibitoren in der Entzündung besser zu verstehen, wurde zunächst die Expression des endogenen Angiogeneseinhibitors TSP-1 in der allergischen Kontaktdermatitis und dessen Effekt auf die kutane Entzündung mit Hilfe von TSP-1-transgenen und TSP-1-defizienten Tiermodellen untersucht. Für die Untersuchung der Rolle von TSP-2 in der allergischen Kontaktdermatitis standen TSP-2-defiziente Mäuse zur Verfügung, die auf eine antiinflammatorische Wirkung von TSP-2 in der kutanen Entzündung hindeuteten. Weiterhin wurden Tiere mit entzündeter Haut systemisch mit Vasostatin behandelt, um dessen Auswirkungen auf die Entzündung zu untersuchen. TSP-1, TSP-2 und Vasostatin scheinen neben der Kontrolle der Vaskularisation noch weitere Funktionen, wie die Kontrolle der Plasmaextravasation und der Leukozyten-Rekrutierung, auszuüben und deuten damit auf eine gemeinsame Wirkung der Angiogeneseinhibitoren in der kutanen Entzündung hin. Unsere Arbeiten werfen insgesamt die Frage auf, inwieweit bekannte, insbesondere auch antitumoral eingesetzte, antiangiogene Substanzen generell mehr auf eine qualitative funktionale Veränderung der Gefäße abzielen, im Vergleich zu ihren gefäßreduzierenden und damit quantitativen Veränderungen des Gefäßsystems.

Angiogenesis is a crucial process in cutaneous wound healing and inflammation and is tightly controlled by proangiogenic and antiangiogenic factors. Vascular endothelial growth factor (VEGF-A) seems mainly responsible for the vascularisation of wounds and increased hyperpermeability of blood vessels in inflamed skin. The endogenous angiogenesis inhibitors thrombospondin 1 and 2 (TSP-1 and TSP-2) are widely believed to control angiogenesis in cutaneous wound healing and inflammation. VEGF-A was identified as an important factor for the growth of blood vessels and lymphatics using VEGF-transgenic mouse model and VEGFR-2 blocking antibodies in our experimental wound healing studies. Moreover, wound healing experiments using the angiogenesis inhibitor vasostatin were performed to study the effects of angiogenesis inhibition. Application of vasostatin led) to a decreased vascularisation of the granulation tissue but did not effect the process of wound closure. In order to study the role of TSP-1 and TSP-2 in cutaneous inflammation, experimental contact hypersensitivity (CHS) reactions were elicited in the skin of TSP-1-transgenic, TSP-1-deficient and TSP-2-deficient mice. Moreover, vasostatin was systemically administered during these CHS reactions to investigate its influence on cutaneous inflammation. TSP-1, TSP-2 and vasostatin were shown to control aside from the angiogenesis the extravasation of plasma and leukocyte recruitment in blood vessels and thereby to exert anti-inflammatory properties. Our studies raise the question, to which extent antiangiogenic substances are generally able to influence functional properties of the vasculature aside from their already known specific antiangiogenic properties.