Klinik, Diagnostik, Therapie und Verlauf pulmonaler Infektionen durch nichttuberkulöse Mykobakterien bei HIV-negativen Patienten in Berlin 1986 - 1998

Abstract

Einleitung: Eine pulmonale Infektion durch "nichttuberkulöse" Mykobakterien (NTM) ist eine seltene Erkrankung, deren Behandlung trotz der Fortschritte in der molekularbiologischen Diagnostik und der Entwicklung neuer hochwirksamer Medikamente (Makrolide und Chinolone) eine Herausforderung für Mikrobiologen und Kliniker darstellt. Über die prädiktive Bedeutung der In-vitro- Empfindlichkeitsprüfungen für die In-vivo-Wirksamkeit einer Kombinationstherapie wird kontrovers diskutiert. Die Fragestellung der vorliegenden Arbeit lautet, ob bei den untersuchten Patienten gut begründete Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen den Er-gebnissen der In-vitro- Empfindlichkeitsprüfungen und den Behandlungserfolgen oder -misserfolgen gefunden werden können. Methoden: Retrospektive Auswertung von 62 Fällen, diagnostiziert im Institut für Mikrobiologie, Immunologie und Laboratoriumsmedizin, Zentralklinik Emil von Behring, Department Lungenklinik Heckeshorn, Berlin. Ergebnisse: Es wurden von 8/1986 bis 12/1998 62 pulmonale Infektionen durch NTM nach-gewiesen. Der Verlauf von 51 der 62 Patienten konnte ausgewertet werden. Bei 40 der 51 Pati-enten wurde nur eine medikamentöse Therapie, bei 6 nur eine chirurgische und bei 5 eine kombiniert medikamentös-chirurgische Therapie durchgeführt. Als primäre Behandlungsstrategie erhielten 43 Patienten eine Substanzkombination gemäß den Ergebnissen der In-vitro-Empfindlichkeitsprüfungen. Alle 42 Patienten mit Infektionen durch langsam wachsende Spezies sprachen mit Sputumkonversion (median 2,2 Monate) und klinischer Besserung auf die Therapie an. Eine Patientin mit einer Infektion durch M. chelonae (schnell wachsendes NTM) zeigte ein komplettes Therapieversagen. Bei 3 der 42 Patienten wurde zusätzlich eine Resektion vorgenommen, 2 konnten nach Krankenhausentlassung nicht nachbeobachtet werden. Von den verbleibenden 37 Patienten wurden 30 dauerhaft geheilt (Rezidivfreiheit von 6 - 102 Monaten, mittleres Follow up 26 Monate). Bei 6 Patienten kam es zu Therapieversagen oder Rezidiven. Ein Patient konnte nach Abschluss einer erfolgreichen Behandlung nicht nachbeobachtet werden. Die Rezidive konnten auf zu kurze Behandlungsdauer, vorbestehende schwerwiegende Lungen- und/oder andere Begleiterkrankungen, sowie die Multiresistenz der Erreger zurückgeführt werden. Die Patienten, die nur chirurgisch (n=6) oder kombiniert medikamentös-chirurgisch (n=5) behandelt wurden, zeigten alle einen rezidivfreien Verlauf über mehr als 24 Monate. Schlussfolgerung: Es konnte bei den hier untersuchten Patienten gezeigt werden, dass bei In-vitro-Empfindlichkeit der Mykobakterienspezies für Clarithromycin, Rifamycine, Chinolone sowie Medikamente der zweiten Wahl eine rasche Sputumkonversion (2-3 Monate) und ein langfristiger Behandlungserfolg erwartet werden können. Der Einsatz von EMB ist aufgrund seiner synergistischen Wirkungsweise auch bei In-vitro-Resistenz sinnvoll. Krankheitsstadium, vorbestehende Lungen- und Begleiterkrankungen, sowie die Behandlungsdauer haben einen entscheidenden Einfluss auf das Therapieergebnis. Je nach Spezies, Ausdehnung des Befundes und zusätzlich bestehenden Risikofaktoren sollte 12 bis 24 Monate lang behandelt werden. Bei Therapieversagen unter medikamentöser Therapie ist bei lokalisiertem Krankheitsgeschehen ein chirurgisches Vorgehen eine erfolgversprechende Alternative.

Background: Pulmonary disease caused by non-tuberculous mycobacteria (NTM) is a rare disease. Its treatment remains a challenge for microbiologists and clinicians in spite of recent improvement in microbiological diagnostics and development of new macrolids and quinolones. The discussion on the predictive value of in vitro sensitivity testing for clinical response is controversial. The aim of this case study is to analyse, whether well established arguments for a relationship between the in vitro drug susceptibility of NTM and their in vivo response to treatment can be found in the investigated group of patients. Methods: Retrospective analysis of 62 cases of pulmonary disease caused by NTM diagnosed in the Institut für Mikrobiologie, Immunologie und Laboratoriumsmedizin, Zentralklinik Emil von Behring, Department Lungenklinik Heckeshorn, Berlin. Results: In the time span of 8/1986 to 12/1998 62 cases of pulmonary disease caused by NTM were recorded. The outcome of 51 treated patients could be evaluated. Of these 40 were treated by a antimicrobacterial drug combination only, 6 by pulmonary resection and 5 by a combination of both. An antimicrobacterial drug combination according to in vitro drug susceptibility was given to 43 patients as a first strategy. Those patients who were infected by slow growing mycobacteria (n=42) showed sputum conversion within a mean of 2,2 months and clinical improvement, where as one patient infected by M. chelonae (fast-growing NTM) showed no response at all. In 3 of the 42 cases a pulmonary resection was added, 2 further patients could not be followed up after hospital demission. Out of the remaining 37 patients complete resolution without relapse for 6 - 102 months could be registered for 30 patients (mean follow up time: 26 month). In 6 cases relapses or failing resolution were revealed. Most probabale reasons for these outcomes were reduced treatment duration, preexisting severe lungdistructions or other concomitant diseases, as well as multiresistence of mycobacteria species. One patient could not be followed up after end of treatment. Patients treated with pulmonary resection as a first strategy (n=6) and those treated with a combined therapy (n=5) showed disease resolution without relapses within a follow up time of 24 and more months. Conclusions: In this case study of 62 patients good arguments for a relationship between the in vitro drug susceptibility of NTM and their in vivo response to treatment could be established. Sputum conversion within 2-3 months and long term clinical response can be expected if non-tuberculous mycobacteria are susceptible for clarithromycin, rifamycines quinolones and further second line drugs. Ethambutol has a synergistic effect in drug combinations independent of mycobacteria susceptibility. Stage of disease, preexisting severe lungdistructions or other accompaniing diseases as well as treatment duration have an important influence on clinical outcome. Treatment duration should be chosen according to the different mycobacteria species and concomitant factors: 12 to 24 months. In case of failure of response to drug therapy and localised disease pulmonary resection is a promising alternative.