Phospholipids as functional excipients in solid oral dosage forms

Abstract

In this work, phospholipids (PL) were evaluated as functional excipients for oral drug delivery. The processability of lecithins with different phospholipid fractions into solid dosage forms and the performance of hydrogenated phosphatidylcholine as matrix forming excipient were studied.

Different manufacturing methods to obtain free-flowing powders of unsaturated and saturated phospholipids were evaluated as well as physical and rheological characteristics influencing the tabletability of the powders were studied. The study of the physical characteristics of the phospholipids revealed that at room conditions (25°C, RH 40%) unsaturated phospholipids were in amorphous or partially crystalline state. Moisture sorption profiles suggested that saturated phospholipids could be considered as slightly hygroscopic substances (less than 20% moisture content after storing at RH over 90%). On the other hand, unsaturated phospholipids were classified as moderately hygroscopic substances (less than 40% moisture content after storing at RH over 80%). Moreover, small amounts of absorbed moisture (3-5%) irreversibly converted phospholipid aggregates into a semisolid mass, which was inadequate for further powder processing. Special packaging and storing conditions (refrigeration, desiccator chambers and aluminum sacs) were needed for these materials. Direct compression could be performed on saturated phospholipids, which were delivered as fine powders, had adequate flow properties and could be processed into tablets with sufficient crashing strength (1.5 -2 MPa) at more than 50% phospholipid content with or without the addition of other tableting excipients. To process unsaturated phospholipids into a powder, wet granulation with ethanol was found to be a feasible process. Granules with up to 30% phospholipid contents were obtained by this method, and further could be compressed into tablets with up to 15% loadings. The main limitations were the softness of the resulting tablets and the tendency for punch-sticking during the compression. To maximize the content of unsaturated phospholipids in the resulting powder (i.e. in the final dosage form), the adsorption of phospholipid ethanolic solution onto porous carriers was performed. Silicified microcrystalline cellulose (Prosolv®) and highly porous materials (Aeroperl® and Neusilin®) were used as carriers. Free flowing powders (i.e. granules) were obtained with up to 60% unsaturated phospholipids. Corresponding tablets with up to 50-60% phospholipid content and reasonable hardness could be manufactured with or without additional tableting excipients. Moreover, Aeroperl-based S 45 powder had a lower equilibrium moisture content than corresponding unformulated S 45 (2.0 vs. 4.8%, respectively), which converted into semi-solid mass after 3 months storing at room RH in closed bottles, indicating a lower sensitivity for environmental humidity.

Further, saturated phosphatidylcholine (PHOSPHOLIPON® 90 H) was evaluated as matrix forming excipient for extended drug release. A number of formulation factors which affect the drug diffusivity (e.g. drug loading, matrix former particle size, tablet porosity, etc.), and hence the drug release rate, were studied. Direct compression of binary blends of model drugs (diprophylline, caffeine and theophylline) and phospholipid was used in order to establish clear cause-effect relationships and to evaluate the general applicability of this excipient as release retarding matrix-former. The compactability of saturated phosphatidylcholine was first evaluated. Compacts of the pure excipient were characterized by a relatively low tensile strength (0.9-1 MPa) and a low friability (0.1%). The tensile strength was independent of the compaction pressure above 40 MPa, which was associated with achieving close to 0% air porosity of the compact. Similar results were observed for drug:phospholipid blends at different drug loadings. The tablets tensile strength was independent of the drug loading in the range of 10 to 50%, but overall was higher for drug-containing tablets compared to pure phospholipid tablets. Furthermore, extended drug release was achieved with drugs of different solubility and at various drug loadings. For example, the caffeine release time (t80) from 8 mm tablets ranged from 1.5 h to 18 h at 70% and 10% drug loading, respectively. The drug release was governed by diffusion and could, therefore, be modeled by Fick’s law of diffusion. Drug release profiles were thus a function of drug solubility, drug loading, and tablet dimensions. Matrix tablets of caffeine (20% drug loading) showed robust dissolution with regard to agitation (50-100 rpm) and ionic strength of the release media (100-600 mOsmol/kg). However, a strong pH-dependent behavior of phosphatidylcholine matrix was observed. Caffeine release was about 3-times faster at acidic pH compared to phosphate buffer.

To understand the pH-dependent behavior, the mechanism of saturated phosphatidylcholine matrix hydration was studied. Furthermore, methods to resolve or minimize this effect were evaluated, implying suitable powder modifications and adjustments of matrix formulation parameters. Differences in phosphatidylcholine matrix hydration kinetics at different pH were attributed to the ionization status of the functional groups, i.e. phosphate (pKa 3) and quaternary ammonium. At pH over 3, the molecule is present as a zwitterion, while in acidic medium (pH lower than 3) the phosphate group remains protonated, and phosphatidylcholine has only the positive charge of the quaternary ammonium group. It has been suggested that in acidic medium the uncompensated positive charge of the quaternary ammonium group strongly attracted counterions from the medium, favoring matrix hydration and consequently drug release, which was further supported by experimental data. Further, it was established that buffer anion species also had an effect on the extent of matrix hydration, following the order of ion hydration volume i.e. chloride < phosphate < acetate. The in vitro drug release from phosphatidylcholine matrix would thus also be buffer dependent. The complexation of phosphatidylcholine with chloride ions was intended to reduce the matrix hydration rate. The results were promising: at 60% drug loadings, formulations with treated phosphatidylcholine powder resulted in pH-independent drug release for 2 hours. Additionally, numerous formulation parameters were evaluated on the extent of pH-dependent behavior, e.g. addition of competing anionic species (SDS), basifying agents (magnesium hydroxide), insoluble and enteric polymers (EC, HPMCP, shellac) combined with different matrix preparation methods. Although none of the proposed methods alone resulted in an ultimate solution (e.g. formulations with low drug loadings, compromised powder properties, flow and compactability), some approaches had promising results, which could lead to suitable in vivo performance. Moreover, once the matrix hydration mechanism was explored, engineering of phospholipid excipients with required properties was feasible. Thus, phosphatidic acid calcium salt was explored as a matrix forming excipient, resulting in pH-independent drug release with retardation capacity higher than phosphatidylcholine matrix: t80 5 vs. 3 hours for 60% caffeine loading from PA-Ca and PC 8 mm tablets, respectively.

Finally, the feasibility of processing hydrogenated phosphatidylcholine by hot melt extrusion was evaluated, as well as the release rate controlling potential of resulting matrices with attention to high loadings of water-soluble model drugs. The liquid crystalline nature of phosphatidylcholine allowed its extrusion at the temperature of 120°C, which was below its capillary melting point (235°C). Model drugs with a wide range of water solubility (8, 20 and 240 mg/ml) and high melting temperatures (over 150°C) were used. Extrudates with up to 70% drug loadings were prepared at temperatures below their melting points, hence the drugs’ solid state remained unchanged throughout the process, as confirmed by XRD and hot stage microscopy. The times to achieve 80% drug release (t80) from extrudates with 50% drug loadings were 3, 8 and 18 h for diprophylline, caffeine and theophylline, respectively. This confirmed the matrix capacity to extend the release of water-soluble drugs at high drug loadings. Furthermore, the influence of the matrix preparation method (extrusion vs. compression) on drug release from identically composed phosphatidylcholine matrices was evaluated. Since diffusion was recognized as the main mechanism of drug release, the drug apparent diffusion coefficients were used to compare the performances of different size matrices. Interestingly, non-eroding compressed matrices (drug loadings up to 30%) had very similar release-controlling potential as the extruded matrices. However, at higher drug loadings, compressed matrices eroded significantly, resulting in accelerated drug release. In contrast, extruded phosphatidylcholine matrices had no signs of erosion at any drug loadings (up to 70%) and solubility. The drugs apparent diffusion coefficient values were 2 to 11 times lower for the extrudates, reflecting their higher retardation capacity. The mechanical robustness of the extrudates was attributed to the formed skin-core structure (confirmed by SEM) and was identified as the main reason for the major release controlling potential of extruded matrices compared to compressed ones.

In dieser Arbeit wurden Phospholipide als funktionelle Hilfsstoffe für die orale Gabe von festen Arzneiformen bewertet. Die Verarbeitbarkeit von Lecithinen mit verschiedenen Phospholipidfraktionen in festen Arzneiformen und das Verhalten von hydriertem Phosphatidylcholin als Matrixbildner wurde untersucht. Verschiedene Herstellungsmethoden wurden bewertet, um frei fließende Pulver von ungesättigten und gesättigten Phospholipiden zu erhalten, und physikalische und rheologische Charakteristika untersucht, die die Tablettierbarkeit der Pulver beeinflussen.

Die Untersuchung der physikalischen Charakteristika der Phospholipide zeigte, dass ungesättigte Phospholipide bei Raumtemperatur (25°C, 40% RH) in amorphem oder teilkristalligeschlossenennem Zustand vorliegen. Feuchtigkeitsabsorptionsprofile lassen vermuten, dass gesättigte Phospholipide als leicht hygroskopische Substanzen angesehen werden können (weniger als 20% Wassergehalt nach Lagerung bei relativer Feuchtigkeit über 90%). Auf der anderen Seite wurden ungesättigte Phospholipide als moderat hygroskopische Substanzen klassifiziert (weniger als 40% Wassergehalt nach Lagerung bei relativer Feuchtigkeit über 80%). Zudem wandelten geringe absorbierte Wassermengen (3-5%) Phospholipidaggregate irreversibel in eine halbfeste Masse um, die zur weiteren Pulververarbeitung ungeeignet war. Spezielle Verpackung und Lagerungsbedingungen (Kühlung, Desiccator und Aluminiumbeutel) waren daher für diese Materialien nötig. Eine Direktverpressung konnte mit gesättigten Phospholipiden durchgeführt werden, die als feine Pulver verfügbar sind, adäquate Fließeigenschaften besitzen und in Tabletten mit ausreichender Bruchfestigkeit (1.5–2 MPa) mit mehr als 50% Beladung mit oder ohne Zusatz von anderen Tablettierhilfsstoffen verarbeitet werden können. Um ungesättigte Phospholipide in Pulver zu verarbeiten, wurde die Feuchtgranulation mit Ethanol als machbarer Prozess identifiziert. Mit dieser Methode wurden Granulate mit bis zu 30% Phospholipidgehalt erhalten, und konnten folglich in Tabletten mit bis zu 15% Beladung verpresst werden. Die hauptsächlichen Einschränkungen waren die Weichheit der resultierenden Tabletten und die Tendenz, während des Verpressvorgangs am Tablettierstempel zu kleben. Um den Gehalt der ungesättigten Phospholipide im resultierenden Pulver und damit in der finalen Arzneiform zu maximieren, wurde eine Adsorption von ethanolischer Phospholipidlösung an porösen Trägern durchgeführt. Silifizierte mikrokristalline Zellulose (Prosolv®) und hochporöse Materialien (Aeroperl® und Neusilin ®) wurden als Träger verwendet. Frei-fließende Pulver (Granulate) mit bis zu 60% ungesättigten Phospholipiden wurden erhalten. Entsprechende Tabletten mit bis zu 50-60% Phospholipidgehalt und angemessener Bruchfestigkeit konnten mit oder ohne zusätzliche Tablettierhilfsstoffe hergestellt werden. Zudem hatte auf Aeroperl-basierendes S45-Pulver einen niedrigeren Gleichgewichtswassergehalt als das korrespondierende, unformulierte S45 (2.0% statt 4.8%), welches nach Lagerung bei Raumbedingungen in geschlossenen Flaschen nach drei Monaten in eine halbfeste Masse umgewandelt wurde, was eine niedrigere Empfindlichkeit gegenüber umweltbedingter Feuchte zeigt.

Weiterhin wurde gesättigtes Phosphatidylcholin (Phospholipon® 90 H) als Matrixbildner für Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung untersucht. Eine Anzahl von Formulierungsfaktoren, die die Arzneistoffdiffusionsfähigkeit (z. B. Arzneistoffbeladung, Partikelgröße des Matrixbildners, Porosität der Tabletten, usw.) und damit die Arzneistofffreisetzungsrate beeinflussen, wurden untersucht. Direktverpressung von binären Mischungen von Modellsubstanzen (Diprophyllin, Coffein und Theophyllin) und Phospholipiden wurden verwendet, um klare Ursache-Effekt-Zusammenhänge herzustellen und die generelle Anwendbarkeit dieses Hilfsstoffes als retardierender Matrixbildner zu untersuchen. Die Verpressbarkeit von gesättigtem Phosphatidylcholin wurde zunächst untersucht. Presslinge bestehend aus reinem Hilfsstoff wiesen eine relative niedrige Zugfestigkeit (0.9-1.0 MPa) und einen niedrigen Abrieb auf. Die Zugfestigkeit war unabhängig vom Verdichtungsdruck über 40 MPa, was mit dem Erreichen von nahezu 0% Luftporosität erklärt werden kann. Gleiche Ergebnisse wurden bei Arzneistoff-Phospholipid-Mischungen erzielt, auch bei verschiedenen Arzneistoff-Beladungen. Die Zugfestigkeit der Tabletten war von der Arzneistoffbeladung zwischen 10 und 50% unabhängig, war bei arzneistoffbeladenen Tabletten aber insgesamt höher als bei reinen Phospholipidtabletten. Zudem wurde eine verlängerte Arzneistofffreisetzung mit Arzneistoffen unterschiedlicher Löslichkeit und bei unterschiedlichen Arzneistoffbeladungen erreicht. Beispielsweise variierte die Freisetzungszeit von Coffein (t80) bei 8 mm-Tabletten zwischen 1.5 und 18 Stunden bei 70% und 10% Arzneistoffbeladung. Die Arzneistofffreisetzung wurde durch Diffusion bestimmt und konnte daher mit dem Fick’schen Diffusionsgesetz modelliert werden. Arzneistofffreisetzungsprofile waren daher ein Resultat aus Arzneistofflöslichkeit, Arzneistoffbeladung und Tablettengeometrie. Matrixtabletten mit Coffein (20% Arzneistoffbeladung) zeigten robuste Freisetzung in Hinsicht auf Rühren (50-100 rpm) und Ionenstärke des Freisetzungsmediums (100-600 mOsmol/kg). Trotzdem wurde ein stark pH-abhängiges Verhalten der Phosphatidylcholinmatrix beobachtet. Die Coffein-Freisetzung war in saurem pH ungefähr dreimal schneller als in Phosphatpuffer.

Um die pH-Abhängigkeit zu verstehen, wurde der Mechanismus der Hydratation der Phosphatidylcholinmatrix untersucht. Weiterhin wurden Methoden entwickelt, um diese Effekte zu lösen oder zu minimieren, welche passende Pulvermodifikationen und Anpassungen der Formulierung der Matrix implizieren. Unterschiede in den Kinetiken der Hydratation der Phosphatidylcholinmatrix bei verschiedenen pH-Werten konnten dem Ionisierungsstatus der funktionellen Gruppen zugeordnet werden, genauer dem Phosphat (pKa 3) und dem quartären Ammonium. Bei pH-Werten über 3 liegt das Molekül als Zwitterion vor, während in sauren Medien (pH niedriger als 3) die Phosphatgruppe protoniert bleibt, und Phosphatidylcholin nur die positive Ladung vom quartären Ammonium aufweist. Es wurde angenommen, dass in sauren Medien die unkompensierte positive Ladung der quartären Ammonium-Funktion Gegenionen aus dem Medium anzieht, was die Matrizenhydratation fördert und so auch die Arzneistofffreisetzung, was durch weitere experimentelle Daten unterstützt wurde. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Pufferanionen-Art entsprechend der Reihenfolge des Ionenhydratationsvolumens (Chlorid < Phosphat < Acetat) ebenfalls einen Einfluss auf das Ausmaß der Matrixhydratation hatte. Die in vitro Freisetzung aus einer Phosphatidylcholinmatrix wäre dementsprechend ebenfalls Puffer-abhängig. Die Komplexierung von Phosphatidylcholin mit Chloridionen sollte die Matrixhydratationsrate reduzieren. Die Ergebnisse waren vielversprechend: bei einer Arzneistoffbeladung von 60% konnte mit behandeltem Phosphatidylcholinpulver eine pH-unabhängige Arzneistofffreisetzung über einen Zeitraum von zwei Stunden erreicht werden. Zusätzlich wurde der Einfluss zahlreicher Formulierungsparameter auf das pH-abhängige Verhalten untersucht, wie beispielsweise der Zusatz von konkurrierenden anionischen Zusätzen (SDS), basifizierenden Mitteln (Magnesiumhydroxid), unlöslichen und magensaftresistenten Polymeren (EC, HPMCP, Schellack) in Kombination mit verschiedenen Matrixherstellmethoden. Obwohl keine dieser Methoden allein zu einer Lösung geführt hat (z. B. Formulierungen mit niedriger Arzneistoffbeladung, Kompromisse in den Pulverund Fließeigenschaften sowie in der Verpressbarkeit), hatten manche Ansätze vielversprechende Ergebnisse, welche zu einem angemessenen in vivo-Verhalten führen könnten. Zudem war die Herstellung von Phospholipidhilfsstoffen mit entsprechend benötigten Eigenschaften möglich, nachdem der Matrixhydratationsmechanismus untersucht war. Dadurch konnte das Phosphatidsäure-Calciumsalz als Matrixbildner untersucht werden, welches in einer pH-unabhängigen Arzneistofffreisetzung mit einer höheren Retardationskapazität als bei einer Phosphatidylcholin-Matrix resultierte: PA-Ca- bzw. PC-Tabletten (8 mm) resultierten in t80-Werten von 5 bzw. 3 Stunden für eine Coffein-Beladung von 60%.

Zum Schluss wurde die Machbarkeit der Verarbeitung von hydriertem Phosphatidylcholin mit Hot-Melt-Extrusion untersucht, zusammen mit dem Potential der resultierenden Matrix, die Freisetzungsrate in Hinblick auf hohe Arzneistoffbeladungen mit wasserlöslichen Modellsubstanzen zu kontrollieren. Der flüssig-kristalline Zustand von Phosphatidylcholin erlaubte die Extrusion bei einer Temperatur von 120°C, die niedriger war als der Kapillar-Schmelzpunkt (235°C). Modellsubstanzen mit einem breiten Bereich von Löslichkeiten (8, 20 und 240 mg/ml) und hohen Schmelzpunkten (über 150°C) wurden verwendet. Extrudate mit bis zu 70% Arzneistoffbeladung wurden bei Temperaturen unterhalb ihrer Schmelzpunkte hergestellt, sodass der Festzustand der Arzneistoffe während des Prozesses unverändert blieb, was durch XRD und Hot-Stage-Mikroskopie bestätigt wurde. Die jeweiligen Zeiten, um 80% Arzneistofffreisetzung aus Extrudaten mit 50% Arzneistoffbeladung zu erreichen (t80), waren 3, 8 und 18 Stunden für Diprophyllin, Coffein und Theophyllin. Dies bestätigte die Kapazität der Matrix, die Freisetzung von wasserlöslichen Arzneistoffen bei hohen Arzneistoffbeladungen zu verzögern. Zudem wurde der Einfluss der Matrixherstellungsmethode (Extrusion, Verpressung) auf die Arzneistofffreisetzung bei identisch zusammengesetzten Phosphatidylcholinmatrizen untersucht. Da die Diffusion als Hauptmechanismus der Freisetzung angesehen wurde, wurden die scheinbaren Diffusionskoeffizienten der Arzneistoffe verwendet, um das Verhalten der verschiedenen Matrizengrößen zu vergleichen. Interessanterweise hatten nicht-erodierende verpresste Matrizen (Arzneistoffbeladungen von bis zu 30%) ein sehr ähnliches freisetzungskontrollierendes Potential wie die extrudierten Matrizen. Trotzdem erodierten verpresste Matrizen bei höheren Arzneistoffbeladungen signifikant, was in einer beschleunigten Freisetzung resultierte. Im Gegensatz dazu zeigten extrudierte Phosphatidylcholinmatrizen keine Anzeichen von Erosion bei allen Arzneistoffbeladungen (bis zu 70%) und Löslichkeiten. Die scheinbaren Diffusionskoeffizienten der Arzneistoffe waren 2 bis 11-mal niedriger als die der Extrudate, was deren Retardationskapazität widerspiegelt. Die mechanische Robustheit der Extrudate wurde der Kern-Mantelstruktur (bestätigt durch SEM) zugeordnet und als Hauptursache für das überlegene freisetzungskontrollierende Potential der extrudierten Matrizen im Vergleich zu dem der verpressten Matrizen identifiziert.