Die Duplikation des MECP2 (methyl CpG binding protein 2) - Gens führt zu einer schweren, syndromalen Form von Intelligenzminderung. Darüber hinaus leiden Patienten mit MECP2 Duplikations Syndrom oft an lebensbedrohlichen Infektionen, was für das zusätzliche Vorliegen eines Immundefekts spricht. Im ersten Teil dieser Arbeit wird der infektiologische und immunologische Phänotyp des MECP2 Duplikations Syndroms erstmalig detailliert und systematisch beschrieben. 17 von 27 Patienten litten an Pneumonien, 5 von 27 Patientin hatten mindestens eine Sepsis erlitten. Das Erregerspektrum umfasste hauptsächlich bekapselte Bakterien (S. pneumoniae, H. influenzae). Bei 6 von 21 Patienten konnte ein IgG2-Mangel nachgewiesen werden – bei 4 von 21 Patienten verbunden mit einem IgA-Mangel. Darüber hinaus konnten bei 10 von 21 Patienten niedrige Pneumokokken-Impfantikörper festgestellt werden. Von den 4 Patienten mit einem IgA/IgG2-Mangel entwickelten 3 Patienten mehrfache, schwere Infektionen. Während infektiöser Episoden waren bei den Patienten häufig ausgeprägte Akut-Phase-Antworten festzustellen: 7 von 10 Patienten wiesen in der Infektion CRP-Werte über 200 mg/l auf. Im zweiten Teil dieser Arbeit sollte die Hypothese überprüft werden, ob diese starken Akut-Phase-Antworten auf die Duplikation des IRAK1-Gens zurückzuführen sind, welches – neben dem MECP2-Gen gelegen - bei den meisten Patienten mit MECP2 Duplikations Syndrom ebenfalls dupliziert ist und zu einer verstärkten Aktivierung des Toll-like-receptor-/Interleukin-1-receptor-Signalweges führen könnte. In SV40-transfizierten Fibroblasten eines Patienten mit MECP2 Duplikations Syndrom zeigte sich zwar eine erhöhte Expression eines funktionell aktiven IRAK1-Proteins, jedoch im Vergleich zu SV40-transfizierten Fibroblasten von vier gesunden Kontrollpersonen keine erhöhte Interleukin-6-Produktion nach Stimulation mit Interleukin-1β. Allerdings konnte bei der Stimulation von Vollblut mit Interleukin-1β bei 4 von 5 Patienten mit MECP2 Duplikations Syndrom eine höhere Interleukin-6-Produktion als bei Kontrollpersonen festgestellt werden. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass die erhöhte Anfälligkeit von Patienten mit MECP2 Duplikations Syndrom für schwere Infektionen mit einem IgA/IgG2-Mangel, niedrigen Pneumokokken-Antikörpern und einer ausgeprägten Akut-Phase-Antwort assoziiert ist. Die Ätiologie der starken Akut-Phase-Reaktion ist nicht abschließend geklärt. Es erscheint sinnvoll, Patienten mit MECP2 Duplikations Syndrom gegen Pneumokokken zu impfen und gegebenenfalls Boosterimpfungen durchzuführen. Bei Patienten mit MECP2 Duplikations Syndrom, welche einen IgG2-Mangel und/oder niedrige Pneumokokken-Antikörper nach Impfung aufweisen und an rezidivierenden Infektionen leiden, erscheint die Immunglobulin-Substitution als eine sinnvolle Strategie, um Infektionen zu vermeiden – eventuell in Kombination mit der prophylaktischen Gabe von Antibiotika.
MECP2 (methyl CpG binding protein 2) duplication causes syndromic intellectual disability. Patients with MECP2 Duplication Syndrome often suffer from life threatening infections, suggesting an additional immunodeficiency. In the first part of this study the detailed infectious and immunological phenotype of MECP2 duplication syndrome is described systematically. 17/27 analyzed patients suffered from pneumonia, 5/27 from at least one episode of sepsis. Encapsulated bacteria (S.pneumoniae, H.influenzae) were frequently isolated. In 6/21 patients IgG2-deficiency was detected – in 4/21 patients accompanied by IgA-deficiency, 10/21 patients showed low antibody titers against pneumococci. Three of the four patients with IgA/IgG2-deficiency developed multiple severe infections. Upon infections pronounced acute-phase responses were common: 7/10 patients showed CRP values above 200 mg/l. The aim of the second part of this study was to test the hypothesis that these pronounced acute-phase-responses are due to the duplication of the IRAK1- gene, which is also duplicated in most patients with MECP2 Duplication Syndrome and could eventually lead to enhanced Toll-like-receptor/Interleukin-1-receptor-controlled signaling. An increased expression of functional active IRAK1 could be detected in SV40-transfected fibroblasts of a patient with MECP2 duplication syndrome, but no elevated Interleukin-6 production could be determined in the SV40-transfected fibroblasts of this patient compared to SV40- transfected fibroblasts of four healthy control persons upon stimulation with Interleukin-1β. However, stimulation of whole blood with Interleukin-1β led to higher Interleukin-6 production compared to respective controls in 4 of 5 patients with MECP2 duplication syndrome. The data of this study show systematically that increased susceptibility to severe and recurrent infections in MECP2 duplication syndrome is associated with IgA/IgG2-deficiency, low antibody titers against pneumococci and elevated acute-phase responses. The etiology of the pronounced acute-phase-responses is not yet resolved definitely. It seems plausible to vaccinate patients with MECP2 duplication syndrome against pneumococci and to perform booster vaccinations if necessary. In patients with MECP2 duplication syndrome, suffering from recurrent infections, who present with an IgA/IgG2-deficiency and/or low post-vaccination titers against pneumococci prophylactic substitution of IgG seems a plausible strategy to prevent infections – eventually in combination with the use of prophylactic antibiotics.
