X-Ray Crystallographic and Neutron Scattering Studies on Hydration Dynamics and Solubility of Methylated Cyclodextrins

Abstract

In this study, X-ray crystallographic and neutron scattering experiments have been performed in order to comprehend the negative solubility coefficient in water of methylated cyclodextrins (CDs). X-ray analyses have been carried out for two crystal forms of both heptakis(2,6-di-O-methyl)-beta-CD (DIMEB) and octakis(2,3,6-tri-O-methyl)-gamma-CD (TRIMEG) which were grown from cold water at 291 K, and neutron scattering measurements for aqueous solutions of DIMEB, TRIMEG, and gamma-CD at 287-323 K.

In DIMEB.2H2O and DIMEB.15H2O, the DIMEB molecules adopt ``round'' conformations stabilized by interglucose O3(n)-H...O2(n \+ 1) hydrogen bonds. While the former has 2 water molecules, one being included in the cavity and one in the intermolecular space, the latter has 15 water molecules which are all located outside the cavity and form a channel clathrate hydrate host structure enclosing the guest DIMEB. The abundance of 15 host-guest hydrogen bond interactions give rise to high thermal stability of the DIMEB.15H2O crystal. (4TRIMEG).19.3H2O and TRIMEG.4.5H2O which have no interglucose O3(n)-H...O2(n \+ 1) hydrogen bonds (because all O-H groups are methylated) are more flexible and the molecular structure of TRIMEG is notably different. In (4TRIMEG).19.3H2O, all four TRIMEG molecules adopt ``elliptical'' conformations with two diametrically opposed glucose units 1 and 5 flipped by ca. 180o (anti orientation). The 19.3 water molecules are distributed over 27 positions both inside and outside the TRIMEG cavities and are hydrogen bonded in different patterns to the four TRIMEG molecules. This contrasts TRIMEG.4.5H2O in which the molecular structure is ``round'' with all glucoses orientated syn and the 4.5 water molecules are accommodated in its cavity. The highly hydrated crystal forms of DIMEB.15H2O, (4TRIMEG).19.3H2O, and TRIMEG.4.5H2O grown from cold water indicate that the hydration may be associated with the high solubility of these methylated CDs in cold water.

This is evidenced by neutron scattering results showing that in aqueous solution at 287 K, DIMEB and TRIMEG are hydrated by a large number of water molecules and diffuse slowly as indicated by a broad quasielastic peak which is characteristic of diffusive motion in the liquid state. As the temperature rises to 305 K, the hydration number decreases, DIMEB and TRIMEG diffuse faster. When the temperarure reaches the crystallization point at 323 K, the hydration number decreases rapidly, DIMEB aggregates and crystallizes as shown by a sharp elastic peak which indicates very slow motion of larger, solid state particles. For comparison, for gamma-CD (with normal solubility behavior), the diffusion mobility increases with increasing temperature and the hydration number decreases and converges to an asymptotic value at higher temperature.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die strukturelle Ursache für die abnehmende Löslichkeit von methylierten Cyclodextrinen (CD) in Wasser mit steigender Temperatur untersucht. Mittels Röntgenstrukturanalyse wurden zwei aus kalten Wasser Kristallisierten, hydratisierte Formen und wäßrige Lösungen von Heptakis-(2,6-di-O-methyl)-beta-CD (DIMEB), Octakis-(2,3,6-tri-O-methyl )-gamma-CD (TRIMEG) und nicht methyliertem gamma-CD mit Neutronenstreuung bei 287-323 K untersucht der beiden DIMEB und TRIMEG analysiert.

Im Fall zweier Kristallformen von DIMEB mit jeweils 2 und 15 Kristallwassern besitzt das CD eine ,,runde'' Konformation, die durch Wasserstoffbrücken O3(n)-H...O2(n \+ 1) stabilisiert wird. Während in der ersten Kristallform sich eines der beiden Wassermoleküle im Kanal und das andere zwischen CD- Molekülen befindet, sind in der zweiten Kristallform alle 15 Wassermoleküle außerhalb des Kanals koordinert und bilden eine Clathrat-Hydratstruktur, die jeweils ein DIMEB Molekül einschließt. Die große Anzahl an Wasserstoffbrücken innerhalb dieser Hydratstuktur bewirkt eine realtiv hohe thermische Stabilität der DIMEB.15H2O Kristalle. In den zwei untersuchten Kristallformen des voll methylierten TRIMEG, (4TRIMEG).19,3H2O und TRIMEG.4,5H2O, können keine O3(n)-H...O2(n \+ 1) Wasserstoffbrücken ausgebildet werden, wodurch die CD flexibler sind und die TRIMEG Moleküle in einer anderen Konformation vorliegen können. Im Fall des (4TRIMEG).19,3H2O nehmen die vier CD eine ,,elliptische'' Konformation an und die diametral gegenüberliegenden Glukoseeinheiten 1 und 5 sind 180o verdreht (anti Orientierung). Die 19,3 Wassermoleküle befinden sich an 27 Positionen innerhalb und außerhalb der TRIMEG Kanäle und bilden in den vier TRIMEG Molekülen unterschiedliche Wasserstoffbrückenmuster. Im Gegensatz dazu zeigt das TRIMEG Moleküls in der zweite Kristallform eine ,,runde'' Konformation mit allen Glukosebausteinen in der syn Form. In dieser Kristallform sind alle 4,5 Wassermolüle im TRIMEG-Kanal lokalisiert. Die mit einer großen Anzahl an Wassermolekülen erhaltenen Kristallformen DIMEB.15H2O, (4TRIMEG).19,3H2O und TRIMEG.4,5H2O wurden aus kaltem Wasser kristallisiert während DIMEB und TRIMEG bei 333 K nur als Di- oder Anhydrate kristallisieren. Die Hydratisierung ist damit eine Erklärung für die gute Löslichkeit der methylierten CD.

Der Einfluß der Hydratisierung der beiden CD DIMEB und TRIMEG auf ihre Kristallisation konnte mittels Neutronenstreuung bestätigt werden. So sind bei einer Temperatur von 287 K beide CD durch eine große Anzahl an Wassermolekülen koordiniert. Aufgrund dieser umfangreichen Hydratation ist die Diffusion der CD Molküle gering. Bei zunehmender Temperatur nimmt die Hydratation ab und die Diffusion zu. Die Hydratationsabnahme zeigt im Fall von DIMEB bei 323 K, der Kristallisationtemperatur, einen drastischen Verlauf. Bei dieser Temperatur ist die Diffusion sehr gering und entspricht der Bewegung kleiner Partikel (Mikrokristalle). Im Vergleich dazu besitzt das nicht methylierte gamma-CD ein normales Löslichkeitsverhalten. Mit zunehmender Temperatur nehmen zwar auch die Mobilität zu und die Hydratation ab, aber letztere konvergiert bei hoher Temperatur zu einem Wert, der eine gute Löslichkeit gewährleistet.