Sclareolide as a building block for natural product syntheses and Mechanistic studies on the α-chlorination of aldehydes

Abstract

In the following thesis, the syntheses of two natural products and of a natural products’ skeleton starting from (+)-sclareolide are presented. The second part of this thesis deals with the mechanistic studies on the organocatalytic α-chlorination of aldehydes. The first synthesis of (+)-vitepyrroloid A and B, which are labdane-type diterpene alkaloids isolated from the dried leaves of the shrub Vitex trifolia L. in 2017, is outlined. The natural products share an unprecedented 2-cyanopyrrole labdane core but differ in the substitution pattern of the pyrrole ring. Furthermore, (+)-vitepyrroloid A displayed an interesting biological activity. The low isolation yield prompted the development of an efficient synthesis. Therefore, the natural product was divided into two fragments. (+)-Sclareolide formed the base for the four-step synthesis of the alkyl iodide, which featured simultaneous methanolysis and tertiary alcohol elimination. The aryl bromide was synthesized starting from 3-bomopyrrole-2-carboxylic acid in three steps. The key step was the Csp2–Csp3 cross-electrophile coupling of both fragments in a concise and protecting-group-free manner. This cross-coupling illustrates a rare application of this method in natural product synthesis. In the end, (+)-vitepyrroloid B was accessible by late-stage N-alkylation of its congener. The second project comprises the formal synthesis of actinoranone, a meroterpenoid isolated from the marine actinomycete strain CNQ-027 in 2013. This natural product constitutes of a tetralone-type polyketide connected with a bicyclic diterpenoid fragment and displayed a cytotoxicity against HCT-116 human colon carcinoma. This work addressed a new and more efficient formal synthesis in comparison to the two recently published synthesis routes. 3,5-Dimethoxybenzaldehyde and (+)-sclareolide served as starting points for the two fragments envisioned by the disconnection between C14 and C15 of actinoranone. The first fragment, a vinyl iodide, was obtained in a concise five-step route featuring NEGISHI’s zirconium-catalyzed carboalumination/iodination sequence as the main step. The key step of the tetralone fragment synthesis featured a LEWIS acid-mediated rigorous chirality transfer of the previously synthesized epoxy silyl ether to the β-siloxy aldehyde via a rearrangement inspired by YAMAMOTO. Subsequent WITTIG olefination led to the conjugated ester. The last steps to the actinoranone skeleton were similar to the already published routes. In the second part of this thesis, the mechanistic investigation of the organocatalytic α-chlorination of aldehydes is discussed. Preliminary studies revealed a high catalyst loading in a procedure using N-chlorosuccinimide and MACMILLAN’s imidazolidinone catalyst. In this study, the α-chlorination of hydrocinnamaldehyde served as a model reaction. An unusual aminal intermediate, consisting of the substrate, the catalyst, and the chlorinating agent, was isolated and fully characterized. This work aimed at a deeper understanding of the aminal formation and its decay with the aid of 1H MR measurements. The results enabled the optimization of the α-chlorination by suppressing the aminal accumulation and enhancing the turnover by applying an improved reaction system (yields up to 87%, >99% ee).

In der vorliegenden Arbeit sind die Synthesen von zwei Naturstoffen und von einem Naturstoffgerüst ausgehend von Sclareolid beschrieben. Der zweite Teil der Arbeit beinhaltet die mechanistische Untersuchung der organokatalysierten α-Chlorierung von Aldehyden. Die erste Synthese von (+)-Vitepyrroloid A und B, zwei 2017 aus den getrockneten Blättern des Vitex trifolia L. Busches isolierte Labdan-artigen Diterpenalkaloide, ist beschrieben. Sie besitzen einen beispiellosen 2-Cyanopyrrollabdankern, unterscheiden sich jedoch im Substitutionsmuster des Pyrrolringes. Darüber hinaus wurde eine interessante biologische Aktivität von (+)-Vitepyrroloid A festgestellt. Die geringe Isolationsmenge spornte uns für die Entwicklung einer effizienten Synthese an. Dafür wurde der Naturstoff in zwei Fragmente unterteilt. (+)-Sclareolid diente als Ausgangsverbindung für die vierstufige Synthese des Alkyliodides, welche eine Methanolyse und gleichzeitige Eliminierung des entstehenden tertiären Alkohols aufwies. Das Arylbromid wurde in drei Stufen ausgehend von 3-Brompyrrol-2-carboxylsäuremethylester aufgebaut. Der Schlüsselschritt der Synthese war die präzise und schutzgruppenfreie kreuzelektrophilen Kupplung der beiden Fragmente. Die Csp2–Csp3-Kreuzkupplung stellt ein seltenes Beispiel dieser Methode in der Naturstoffsynthese dar. (+)-Vitepyrroloid B konnte durch eine Alkylierung des Stickstoffatoms von (+)-Vitepyrroloid A dargestellt werden. Das zweite Projekt beinhaltet die Formalsynthese von Actinoranon, ein Meroterpenoid, welches aus dem marinen Actinomycetstrang CNQ-027 2013 isoliert wurde. Dieser Naturstoff ist aus einem tetralon-artigen Polyketid verbunden mit einem bizyklischen Diterpen aufgebaut und besitzt eine Cytotoxizität gegenüber HCT-116 humanen Darmkrebs. Es wurde auf eine neue und effizientere Route zu diesem Naturstoff im Vergleich zu den beiden kürzlich veröffentlichten Routen abgezielt. 3,5-Dimethoxybenzaldehyd und (+)-Sclareolid bildeten die Ausgangsverbindungen für die Synthese der Fragmente von Actinoranon, welche durch den retrosynthetischen Schnitt zwischen C14 und C15 entstanden. Das Vinyliodidfragment wurde durch eine fünfstufige Route kennzeichnend durch NEGISHI’s Zirconium-katalysierte Carboaluminierung/Iodierungssequenz erhalten. Der Schlüsselschritt der Tetralonsynthese war der durch Lewissäure unterstützte rigorose Chiralitätstransfer von dem dargestellten Epoxysilylether auf den β-Siloxyaldehyd durch eine von YAMAMOTO inspirierte Umlagerung. Der Aldehyd wurde sofort mittels WITTIG-Reaktion zum ungesättigten Ester umgesetzt. Die abschließenden Schritte zum Actinoranongerüst waren ähnlich den bereits veröffentlichten Routen. Der zweite Teil dieser Arbeit handelt von mechanistischen Untersuchungen der organokatalytischen α-Chlorierungen von Aldehyden. In einer vorausgehenden Studie wurden hohe Katalysatorbeladungen bei der Verwendung von N-Chlorsuccinimid und MACMILLAN’s Imidazolidinonkatalysator beobachtet. In dieser Studie diente die α-Chlorierung von Hydrozimtaldehyd als Modellreaktion. Ein ungewöhnliches Aminal-Intermediat, bestehend aus dem Substrat, dem Katalysator und dem Chlorierungsmittel, wurde isoliert und charakterisiert. Die Untersuchungen mittels 1H-NMR Spektroskopie zielten auf die Bildung und den Zerfall des Aminals ab. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen führten zu einem optimierten System mit erhöhter Reaktionsrate und verminderter Katalysatorbeladung (Ausbeuten bis zu 87%, >99% ee).