Mikrovaskulopathie und Herztransplantation

Abstract

Bis heute ist die Transplantatvaskulopathie (TVP) eine der Haupttodesursachen im Langzeitverlauf nach Herztransplantation (HTx). Trotzdem ihre Ausdehnung auf das gesamte koronare Flussbett gesichert ist, wurde in der vorliegenden Arbeit erstmalig Ätiologie, Pathogenese, Diagnose, Prognose und therapeutischer Optionen der TVP unter Berücksichtigung der terminalen Strombahn untersucht. Unter dem Einfluss immunologischer und nicht- immunologischer Faktoren entwickelt sich hier im Gegensatz zum epikardialen Strombett keine Erkrankung der Intima sondern eine stenosierende Erkrankung der Media. Durch eine Umverteilung von Blutgefäßqualitäten und Rarifizierung von Kollateralkreisläufen kommt es zu einem endomyokardialen Remodelling, dass vornehmlich durch eine Zunahme bindegewebiger Strukturen gekennzeichnet ist. Darüber hinaus kommt es zu einer Störung der antiaggregatorischen Funktion des Endothels, das die Entwicklung und Progression der TVP akzeleriert und das Risiko für thrombogene Ischämieereignisse im Transplantat erhöht. Die bioptisch gesicherte stenosierende Mikrovaskulopathie geht im Langzeitverlauf nach HTx mit einer erhöhten Rate fataler kardialer Ereignisse einher, unabhängig vom Bestehen einer epikardialen TVP. Sie tritt im ersten Jahr nach HTx mit gleicher Prävalenz bei Männern und Frauen auf und hat bei beiden Geschlechtern prognostische Bedeutung, jedoch ist der letale Verlauf häufiger bei Männern als bei Frauen, unabhängig vom Geschlecht des Organspenders. Die Feststellung von koronaren Gefäßfunktionsstörungen anhand von intrakoronaren Dopplerflußgeschwindigkeitsmessungen liefert keinen Beitrag zur Erweiterung des diagnostischen Spektrums der Mikrovaskulopathie, da sie bereits früh nach HTx in hoher Prävalenz nachweisbar sind, allerdings ohne morphologisches Korrelat in der terminalen Strombahn. Der intravaskuläre Ultraschall erfasst ausschließlich epikardiale Blutgefäßveränderungen und ist in der derzeitigen Applikation unzureichend für die globale Charakterisierung einer TVP. Dagegen erscheint die Koronarangiographie dafür das adäquate Instrument zu sein, so dass zusammen mit der Biopsie zwei leistungsstarke diagnostische Instrumente für die Sicherung einer TVP zur Verfügung stehen, die bei vornehmlich klinisch stummen Verlauf der TVP in Form eines zeitabhängigen Screenings Risikopatienten selektieren können.

Transplant vasculopathy (TVP) is still one of the major factors limiting long- term success post cardiac transplantation (HTx). It has been proven that TVP involves the entire length of the coronary vascular tree. However, this work presents for the first time etiologic, pathogenetic, diagnostic, prognostic and therapeutic aspects of TVP affecting small intramyocardial blood vessels. In contrast to epicardial TVP, which is an intimal disease, microvasculopathy post HTx is characterized by luminal stenosis due to disease of the vascular media. As influenced by several immunologic and non-immunologic risk factors, microvasculopathy presents with a morphologic switch of capillaries to arterioles and a decrease in collateral circulation. This finally leads to endomyocardial remodeling, which is characterized by progressive endomyocardial fibrosis and connective tissue formation. Further, the deterioration of the anti-thrombotic properties of the endothelium accelerates the development and progression of microvasculopathy and increases the risk for future thrombotic and ischemic events affecting the cardiac allograft. Biopsy-proven stenotic microvasculopathy indicates poor long-term survival post HTx due to a higher risk for fatal cardiac events, independently of epicardial TVP. During the first post-transplant year it is as frequent in women as in men and it limits survival in both genders. However, fatal cardiac events leading to lethal course of microvasculopathy are less frequent in women than in men, and this is independent of donor gender. Coronary flow, as measured by intracoronary Doppler flow testing, is decreased early post transplant. This finding is not associated with morphologic alterations of intramyocardial blood vessels and therefore seems not to be a reliable tool for diagnostic assessment of microvasculopathy. Current diagnostic procedures using intravascular ultrasound are limited to epicardial coronary arteries and were found to be not sufficient for global assessment of TVP. However, coronary angiography was found to be a reliable diagnostic tool for epicardial and microvascular TVP. Thus, endomyocardial biopsy and coronary angiography represent two powerful instruments for the diagnosis of TVP. Since TVP is mainly a clinically silent process both tools enable reliable identification of patients at risk if applied in time-dependent screening.