Rolle der B-Lymphozyten in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes - Rationale und Mechanismen B-Zell-modulierender Therapien

Abstract

Der systemische Lupus erythematodes ist durch eine ausgeprägte Aktivierung der B-Lymphozyten gekennzeichnet. Die infolge der Aktivierung und Differenzierung autoreaktiver B-Zellen sezernierten Autoantikörper werden als pathogenetisch bedeutsam angesehen und sind im Falle der Anti-dsDNS-Antikörper auch ein Kriterium des SLE. Zusammenfassend legen die Ergebnisse der hier dargestellten Arbeiten nahe, dass der Pool antigenerfahrener B-Lymphozyten, der sowohl Gedächtnis-B-Zellen als auch antikörpersezernierende Zellen umfasst, und somit alle Voraussetzungen zur Antigenpräsentation und unmittelbaren Antikörpersekretion erfüllt, trotz immunsuppressiver Therapie bei Patienten mit SLE oft nicht ausreichend beeinflusst werden kann. Erkrankungsschübe können zum Versagen peripherer B-Zell-Toleranz-Mechanismen führen und eine Anreicherung autoreaktiver B-Zellen im antigenerfahrenen B-Zell-Pool bedingen. Die Ergebnisse longitudinaler Analysen von B-Zell-Subpopulationen zeigen, dass auch innovativere Therapieansätze, wie die Blockade von BAFF oder CD22, keine wesentliche Reduktion von Gedächtnis-B-Zellen und Plasma-Zellen im peripheren Blut von SLE-Patienten herbeiführen. Während Rituximab in der Lage ist, den peripheren Pool der Gedächtnis-B-Zellen und ggf. auch kurzlebigen Plasmazellen temporär zu eliminieren, ist noch unklar, ob sich diese Beobachtung auch auf entzündlich verändertes Gewebe und das Knochenmark übertragen lässt. Ein Nachteil ist außerdem, dass unter Anwendung von Rituximab Therapieerfolge nur durch eine Beseitigung aller B-Lymphozyten erreicht werden können, was trotz des fortbestehenden serologischen Gedächtnisses die Abwehrlage der Patienten im Falle von Primärinfektionen deutlich schwächt und eine Expansion autoreaktiver B-Zellen eventuell sogar fördern könnte. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeiten unterstreichen den bestehenden Bedarf an innovativen Therapiestrategien. Einerseits stellen autoantigenspezifische Therapieansätze, welche eine selektive Depletion oder Modulation autoreaktiver B-Lymphozyten ermöglichen, ein vielversprechendes Behandlungskonzept dar. Andererseits könnten B-Zell-inhibierende monoklonale Antikörper eingesetzt werden, die eine durch defekte oder überwältigte B-Zell-Toleranzmechanismen verursachte Akkumulation autoantikörpersezernierender Zellen verhindern, indem sie die überschießende Aktivierung der B-Zellen bei Patienten mit SLE negativ regulieren. Diesbezüglich werden innovative Therapiestrategien vorgestellt und diskutiert.

Extensive B cell activation is a hallmark of systemic lupus erythematosus (SLE). Self-reactive B cells are activated and differentiate into anti-dsDNA antibody secreting cells. The results of the presented work suggest that the pool of antigen experienced B cells, including memory B cells and antibody secreting cells, possessing all requirements for antigen presentation and immediate antibody production is expanded and cannot be influenced sufficiently by conventional immunosuppressive therapy. SLE flares induce a breakdown of B cell tolerance mechanisms resulting in an enrichment of self- reactive B cells within antigen experienced B cell subsets. The results of longitudinal analyses of B cell subsets in patients undergoing experimental therapy blocking BAFF a B cell survival and activation factor or engaging CD22 an inhibitory co-receptor of the B cell receptor reveal that even innovative treatment strategies seem to show rather limited influence on memory and plasma cell subsets in the peripheral blood of lupus patients. Whereas Rituximab has been shown to deplete peripheral memory B cells and short-lived plasma cells temporarily in many patients with SLE, it is still a matter of debate if it targets B cells infiltrating inflamed tissues or homing to the bone marrow. Regardless of long lasting serologic memory, nonselective B cell depletion results in an impaired host defense regarding primary infections and increased BAFF-levels. The results of the current work point to a need of innovative therapeutic strategies in lupus. Autoantigen-specific therapeutic approaches selectively depleting or modulating self-reactive B cells as well as monoclonal antibodies inhibiting B cell activation represent promising therapeutic options discussed here.