Minimal Residual Disease beim Rezidiv der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindes-/Jugendalter

Abstract

Die Herausforderung, Kindern/Jugendlichen mit einem Rezidiv einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) eine ausreichend wirksame und trotzdem sowohl kurz- als auch langfristig mit einer guten Lebensqualität verbundenen Therapie anzubieten, ist hoch und wächst aufgrund der intensiveren initialen Therapie. Aus diesem Grund ist eine bestmögliche Therapiestratifizierung in den meist auf nationaler oder internationaler Ebene durchgeführten Therapieoptimierungsstudien erforderlich. Drei der hier dargestellten Arbeiten demonstrieren die prognostische Bedeutung der submikroskopischen Messung von Leukämiezellen vor oder zu definierten Zeitpunkten während der Therapie in verschiedenen ALL-Rezidiv Subgruppen. Sie stufen sich als Schlüsselarbeiten auf diesem Gebiet ein. Eine vierte Arbeit beweist, dass die Minimal Residual Disease (MRD) basierte Stratifizierung in der intermediären ALL-Rezidiv Risikogruppe zu einer beachtlichen Verbesserung der Prognose führt. Die Daten dieser vier Arbeiten finden Berücksichtigung in der vor einem Jahr für Standardrisiko ALL-Rezidivpatienten initiierten und in wenigen Monaten für Hochrisiko ALL-Rezidivpatienten beginnenden internationalen kooperativen Studien zur Behandlung von Kindern/Jugendlichen mit einem ALL-Rezidiv - die IntReALL SR 2010 und die IntReALL HR 2010 Studien. Weiterhin liefern die genannten Arbeiten Hinweise zur Pathophysiologie der ALL-Rezidive, an deren Klärung im Rahmen aktueller und zukünftiger Projekte in unserem Labor gearbeitet wird. Für den sensitiven submikroskopischen Nachweis von Leukämiezellen stehen bei der ALL idealerweise genomisch die Produkte der somatischen Genrekombination der Ig/TCR Gene als klonspezifische Marker zu Verfügung. Ihre Verwendung in der Real-Time PCR hat sich in Europa in den vergangenen 17 Jahren als Goldstandard zum sensitiven Nachweis von MRD durchgesetzt. Die bei einer Leukämie identifizierten klonalen Ig/TCR Marker sind aufgrund der klonalen Evolution und Selektion bei der ALL jedoch nicht in jedem Fall stabil im Erkrankungsverlauf. In der fünften hier dargestellten Arbeit zeigen wir, dass die klonale Heterogenität bei sehr frühen und frühen Rezidiven unerwartet hoch ist und nicht, wie bis dahin angenommen, durch einen resistenten aggressiven Klon dominiert wird. Um diese klonale Heterogenität besser im Therapieverlauf erfassen zu können, um möglicherweise falsch negative oder falsch niedrige MRD Ergebnisse zu vermeiden, wäre die Verwendung von weiteren genomischen Markern unterstützend. Weiterhin wären MRD Marker, die auch funktionell an der Resistenzentstehung teilhaben und Angriffspunkt zielgerichteter Therapien sein können, sinnvoll. Daneben könnten neue Technologien, wie z.B. das Next Generation Sequencing oder die droplet digital PCR, durch einen sensitiveren und methodisch präziseren Nachweis von MRD zur Verbesserung der diagnostischen Präzision beitragen. Wir arbeiten aktuell auch in unserem Labor an einer Verbesserung des Verfahrens zum sicheren individuellen Monitoring des Ansprechens auf die Therapie.

It remains a challenge to offer a sufficiently effective therapy and save the short- and longterm quality of life at the same time in children/adolescence with a relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL), because of the already quite intensive frontline therapy. Therefore, the possibly best treatment stratification should be applied in national or international therapy optimization trials for these patients. Three of the papers presented here demonstrate the prognostic value of submicroscopic assessment of leukemic cells before or at defined time points during treatment in different relapsed ALL subgroups. These are key papers in the field. A fourth paper proves, that minimal residual disease (MRD) based stratification in intermediate-risk ALL relapses results in an impressive significant improvement of prognosis. The data of the afore mentioned four papers will be considered in the international collaborative trials for treatment of standard-risk, IntReALL SR 2010 (initiated one year ago), and high-risk, IntReALL HR 2010 (starting soon), relapsed ALL patients. Additionally, the papers provide hints about the pathophysiology of ALL relapses, which have been addressed in current and future projects in our laboratory. The ideal situation in ALL allows to use the genomic products of the Immunoglobulin(Ig)/T-cell receptor (TCR) gene rearrangement process as clone-specific markers for the sensitive submicroscopic quantification of leukemic cells. The application of Ig/TCR markers for the specific real-time PCR based MRD quantification has been implemented as gold standard for MRD quantification during last 17 years. However, the identified clonal Ig/TCR markers are not always stable during treatment because of clonal evolution and selection in ALL. We show in the fifth paper that clonal heterogeneity is unexpectedly high in very early and early relapses and not dominated by one resistant aggressive dominant clone. In order to get a better picture of this clonal heterogeneity during treatment and avoid potential false negative or false low MRD results, the use of further genomic markers would be highly supportive. Especially markers which are functionally involved in relapse development and could be possible targets of targeted therapies would be meaningful. New technologies as next-generation sequencing or droplet digital PCR could contribute to the improvement of diagnostic precision by a more sensitive and methodically precise detection of MRD. We currently work in our laboratory on an improvement of the assay for a reliably individual response monitoring.