Einflüsse von BLOC1S3-Polymorphismen auf Schizophrenie mit Fokus auf Negativsymptomatik und kognitive Defizite

Abstract

Schizophrenie ist eine häufige, schwere psychiatrische Erkrankung, die meist im jungen Erwachsenenalter ausbricht. Häufig wird die Krankheit die Betroffenen ein Leben lang begleiten. Kennzeichnend sind Positivsymptome, wie Wahnerleben, Ich-Störungen und akustische Halluzinationen; aber auch Negativsymptome und kognitive Defizite gehören zum Spektrum des klinischen Bildes. Während die Positivsymptome zunehmend erfolgreich und nebenwirkungsarm medikamentös behandelt werden, stellen Negativsymptome (Desozialisation, Depression u.a.) und kognitive Defizite weiterhin relativ therapieresistente Phänomene dar, deren Ausprägung als prognostisch relevant gilt. Die Ursachen und Mechanismen der Entstehung einer Schizophrenie sind unklar. Ausgegangen wird von einer multifaktoriellen Genese - einem Zusammenspiel aus genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen. Wobei sich die erbliche Komponente nicht auf die variable Ausprägung eines Gens zu beschränken scheint. In der Literatur ist eine Vielzahl von Risikogenen beschrieben. Dennoch konnte bislang kein plausibles Konzept zur Pathophysiologie der Erkrankung vorgestellt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde ein weiteres Risikogen untersucht. BLOC1S3 (Biogenesis of Lysosome-related Organelles Complex 1-Subunit 3) ist ein Gen auf Chromosom 19, welches für das gleichnamige Protein codiert. Dieses Protein bildet mit sieben weiteren Untereinheiten BLOC1 (Biogenesis of Lysosome- related Organelles Complex 1) – einem Komplex zur Biogenese Lysosomen- verwandter Organellen. Eine dieser Untereinheiten ist Dysbindin. Nachweisbar ist, dass Dysbindin im menschlichen Gehirn bei Patienten mit Schizophrenie anders verteilt ist als im gesunden Gehirn. Das Dysbindin verschlüsselnde Gen gilt als gut evaluiertes Risikogen für Schizophrenie. Sollte Dysbindin als Untereinheit von BLOC1 zur Pathophysiologie der Schizophrenie beitragen, müssten sich u.U. auch Einflüsse von BLOC1S3-Polymorphismen im Gehirn von Schizophrenen nachweisen lassen. Eine solche Assoziation von Schizophrenie mit Polymorphismen dieses Gens konnte von der Arbeitsgruppe um Douglas Morris 2008 gezeigt werden.63 Dieses Ergebnis sollte in der vorliegenden Studie repliziert werden. Ob Schizophrenie auch zukünftig als eigene Krankheitsentität beschrieben werden sollte, ist Gegenstand aktueller Debatten. Um diesem Diskurs Rechnung zu tragen, wurden die Probanden zudem auf Ebene von Symptomkomplexen untersucht. Hierbei stellte sich die Frage, ob der Schweregrad von Negativsymptomen oder kognitiver Defizite innerhalb des Patientenkollektives Assoziationen zu BLOC1S3-Polymorphismen aufweist. Die Studie wurde im Fall-Kontroll-Design an 88 stabilen Schizophreniepatienten (Schizophrenie oder Schizoaffektive Störung) und 78 gesunden Kontrollen untersucht. Als genetische Marker der Studie dienten vier ausgewählte SNPs (Single Nucleotid Polymorphismus), sowie die fünf häufigsten Haplotypen dieser SNPs. Die Ergebnisse der vorangegangenen Morris-Studie konnten hier nicht bestätigt werden. Es fand sich kein Zusammenhang zwischen BLOC1S3-Polymorphismen und der Diagnose Schizophrenie/Schizoaffektive Störung. Auf Ebene der Symptomkomplexe konnte sich BLOC1S3 jedoch als aussichtsreiches Risikogen behaupten. Rs12460985 zeigte sich mit Negativsymptomatik wie auch mit kognitiven Defiziten assoziiert. Insbesondere auf die Leistung im STROOP- Test, sowie auf die Wortflüssigkeit der Probanden schien ein veränderliches BLOC1S3 Einfluss zu haben. Der bislang nicht untersuchte SNP rs7247764 zeigte ebenfalls Assoziationen zu Negativsymptomatik und verbalem Gedächtnis. Die Haplotyp-Analyse konnte diese Ergebnisse bestätigen. Der häufigste Haplotyp stand in Zusammenhang zur Ausprägung der Negativsymptomatik und zeigte bzgl. der kognitiven Daten dasselbe Muster wie der SNP rs12460985. Wortflüssigkeit und STROOP-Leistung waren die abhängigen Domänen. In der abschließenden Faktorenanalyse fanden sich Assoziationen des häufigsten Haplotypen zu dem Leistungsvermögen im Bereich der Exekutivfunktionen, was im Einklang zu den Ergebnissen der Einzeltestungen steht. Zwischen Negativsymptomen und kognitiven Defiziten schien ein direkt-proportionaler Zusammenhang zu bestehen. Insbesondere die Domäne der Exekutivfunktionen war hierbei beeinträchtigt. Patienten mit ausgeprägter Negativsymptomatik zeigten schlechtere Testergebnisse in STROOP- und Wortflüssigkeitstestungen. Aufgaben zur verbalen Gedächtnisleistung und zur Aufmerksamkeit wurden von diesen Versuchspersonen ebenfalls schlechter bewältigt, jedoch war diese Assoziation weniger stark ausgeprägt. Der vermutete Zusammenhang zwischen Negativsyndrom und kognitiven Defiziten könnte kausalen Charakter haben oder durch eine gemeinsame pathophysiologische Wegstrecke bedingt sein. Möglicherweise läge diese im Bereich der Stoffwechselvorgänge der Lysosomen-ähnlichen Organellen. BLOC1 kommt dabei eine Rolle im Rahmen des Wiederverwertungsprozesses einzelner Organellen zu. Die Arbeit konnte BLOC1S3 als interessanten Gegenstand zukünftiger Untersuchungen weiter etablieren und die Hypothese stärken, dass Dysbindin als Untereinheit eines veränderten BLOC1 zur Entstehung der Schizophrenie oder einzelner Symptomkomplexe beträgt.

Background: BLOC1S3 (Biogenesis of Lysosome-related Organelles Complex 1-Subunit 3) is part of BLOC1. Dysbindin is another subunit of this complex, which has been strongly implicated in schizophrenia susceptibility. BLOC1S3 has not been highly investigated so far. In one study (Morris et al., 2008) an association between BLOC1S3 genotype and schizophrenia was found. This study investigated possible correlations of BLOC1S3 genotype and the diagnosis of schizophrenia as well as an association to the severity of the symptomcomplexes negative syndrom and cognitive decline. Methode: This case- control-study was undertaken in a sample of 88 stable patients with schizophrenia or schizoaffective disorder and 77 healthy controls. The pattern of symptoms of the schizophrenic group was evaluated with well established rating scales and neuropsychological tests. Four selected SNPs and the most frequent five haplotypes were investigated as genetic markers. Results: Significant assoziations between BLOC1S3 genotype and the diagnosis of schizophrenia were not noted. While the severity of negative symptoms and cognitive decline were related to the gentics. Those findings could be replicated in SNP- and haplotype-analysis. Especially verbal memory and executive functioning were affected. Interestingly those cognitive domains were most impaired in patients with severe negative symptoms. Conclusion: Together these data provide evidence for the involvement of BLOC1S3 in the pathogenesis of negative symptoms and cognitive decline, without showing an association to the diagnosis of schizophrenia. Possibly those results lend support to the current debate on schizophrenia as a single nosological entitiy.