Familiäres-Mittelmeerfieber-Patienten mit heterozygotem Genotyp: eine Patientengruppe mit einem milderen Verlaufsprofil

Abstract

Einleitung: Der Genotyp des Familiären Mittelmeerfiebers (FMF) kann hinsichtlich der Anzahl betroffener Allele und der Position der Mutationen im Mediterranean fever (MEFV)-Gen variieren. Während der Großteil der FMF-Patienten zwei Mutationen im MEFV-Gen trägt, weist rund ein Drittel der Patienten nur ein betroffenes Allel auf. In circa 10% der Fälle lässt sich keine Mutation im MEFV-Gen nachweisen. Postuliert wird ein Gen-Dosis-Effekt, demzufolge eine höhere Anzahl betroffener Allele und sogenannter Hochrisikomutationen (HRM) mit einer schwereren Krankheitsausprägung einhergeht. Darüber hinaus wird die Existenz eines heterozygoten Phänotyps diskutiert, der nur vorübergehend die Symptome eines FMF zeigt und folglich nur temporär einer Colchizintherapie bedarf. Bislang wird für jeden FMF-Patienten eine lebenslange Colchizintherapie empfohlen. Fragestellung: Sind eine höhere Anzahl betroffener Allele sowie eine höhere Anzahl an HRM mit einer stärkeren Krankheitsausprägung assoziiert? Bleiben heterozygote FMF-Patienten, die Colchizin nach einer klinisch stabilen Phase abgesetzt haben, weiterhin stabil? Gibt es Merkmale, in denen sich die später erfolgreichen Absetzer bereits bei Diagnosestellung von heterozygoten Patienten unterscheiden, die Colchizin im Verlauf nicht beziehungsweise nicht erfolgreich absetzen? Methodik: Die Daten von 349 FMF-Patienten aus dem Register für autoinflammatorische Erkrankungen (AID-Register) werden ausgewertet. Ergebnisse: Ein deutlicher Gen-Dosis-Effekt lässt sich auf Ebene der Entzündungsparameter und des Colchizinbedarfs nachweisen. Auf der Symptomebene zeigen sich wenig signifikante Unterschiede, wobei zu beobachten ist, dass typische FMF-Symptome häufiger auftreten, je mehr betroffenen Allele und HRM vorliegen, während für FMF untypische Symptome eine Assoziation zu einer niedrigen Anzahl betroffener Allele und HRM zeigen. Nicht erwartungskonform weisen die Patienten ohne nachweisbare Mutation ein vergleichsweise hohes Entzündungslevel und hohen Colchizinbedarf auf. 8 von 12 heterozygoten Patienten setzen Colchizin erfolgreich ab, während bei 4 Patienten Colchizin im Nachbeobachtungszeitraum wieder angesetzt wird. Deskriptiv sind die später erfolgreichen Absetzer älter bei Symptombeginn und weisen bei Diagnosestellung einen niedrigeren C-reaktives Protein (CRP)-Wert und weniger Symptome auf als heterozygote Patienten, die Colchizin nicht beziehungsweise nicht erfolgreich absetzen. Auch bedürfen die später erfolgreichen Absetzer einer signifikant niedrigeren Colchizindosis, um Symptome und Inflammation zu kontrollieren. Schlussfolgerung: Vorliegende Studie stützt die These einer Assoziation zwischen der Anzahl betroffener Allele, der Anzahl vorhandener HRM und dem Schweregrad einer FMF-Erkrankung. Des Weiteren untermauert sie mit 8 von 12 erfolgreichen Absetzern die These, dass bei stabilen heterozygoten Patienten ein erfolgreiches Absetzen möglich ist. In Zukunft wünschenswert sind prospektive Studien mit längeren Nachbeobachtungszeiträumen.

Background: The genotyp of Familial Mediterranean fever (FMF) can vary regarding to the number of affected alleles and the position of the mutation in the Mediterranean Fever (MEFV)-gene. Whereas the majority of FMF patients has two affected alleles, about one third has only one affected allele. In approximately 10% of cases no mutation can be detected in the MEFV-gene. A gene-dose-effect is postulated, which states that a higher number of affected alleles and so-called high-risk-mutations (HRM) are associated with a more severe disease. Furthermore, the existence of a heterozygous phenotype is discussed which only temporarily shows the symptoms of FMF and thus is only temporarily in need of a colchicine therapy. Currently, a life-long colchicine therapy is recommended to every FMF patient. Questions: Are a higher number of affected alleles and HRM associated with a more severe disease? Do heterozygous patients who discontinue colchicine after a period of inactive disease stay in remission? Are there any characteristics already at the time of diagnosis that distinguish between patients who successfully discontinue colchicine and patients who do not discontinue colchicine or discontinue unsuccessfully? Methods: The data of 349 FMF patients derived from the Registry for autoinflammatory disease (AID-registry) are analysed. Results: A clear gene-dose-effect can be shown at the level of inflammation parameters and colchicine consumption. At the level of symptoms, there are few significant differences, but typical FMF symptoms are associated with a higher number of affected alleles and HRM, whereas symptoms less typical of FMF are associated with a lower number of affected alleles and HRM. Unexpectedly, patients without any mutation show a relatively high level of inflammation and colchicine consumption. 8 out of 12 heterozygous patients successfully discontinue colchicine, whereas in 4 patients colchicine had to be reintroduced during the follow-up. Descriptively, patients who later successfully discontinue colchicine are older at disease onset and show a lower C-reactive protein (CRP)-level and less symptoms by the time of diagnosis than heterozygous patients who do not discontinue colchicine or discontinue unsuccessfully. Moreover, they require significantly less colchicine to control for symptoms and inflammation. Conclusion: The present study supports the hypothesis of an association between the number of affected alleles and HRM and the severity of the disease. Furthermore, evidenced by 8 out of 12 successful discontinuers, it confirms the notion that a successful discontinuation of colchicine is possible in clinically stable heterozygous patients. In future research, prospective studies with longer follow-ups are desirable.