dc.contributor.author
Clemenz, Markus
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:15:45Z
dc.date.available
2011-01-24T10:08:33.035Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/2288
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6489
dc.description.abstract
HINTERGRUND: Angiotensin Typ 1-Rezeptorblocker (ARB) haben in vielen
klinischen Endpunktstudien die Inzidenz von Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM)
reduziert. Der ARB Telmisartan hat in mehreren klinischen Studien bei
Patienten mit arterieller Hypertonie die Plasmatriglyzeride gesenkt. Die
molekularen Mechanismen hierfür sind weitgehend unbekannt. Peroxisome
proliferator-activated receptors (PPARs) sind nukleäre Hormonrezeptoren und
regulieren als Lipidsensoren und Transkriptionsfaktoren den Insulin- und
Glukosestoffwechsel und die Energiehomöostase. Sie dienen Medikamenten als
molekulare Zielstrukturen zur Therapie metabolischer Störungen wie T2DM,
Atherosklerose, Metabolisches Syndrom oder Adipositas. HYPOTHESE: Bestimmte
ARB wirken als selektive PPARgamma-Modulatoren (SPPARM) und/oder partielle
PPARalpha-Agonisten und sind dadurch an der Verbesserung der
Insulinsensitivität und/oder des Lipidstoffwechsels beteiligt. METHODEN: Die
Regulation des insulinsensitivierenden Fettgewebshormons Adiponektin durch
Angiotensin II und ARB wurde in 3T3-L1-Adipozyten und adipösen Zucker-Ratten
untersucht. In vitro in 3T3-L1-Adipozyten, in humanen Adipozyten und in
COS-7-Zellen sowie in vivo in diätinduzierten adipösen C57BL/6J-Mäusen wurde
die selektive Modulation von PPARgamma getestet. Die Aktivierung von PPARalpha
wurde in HepG2-, AML12-, COS-7-Zellen und in vivo in diätinduzierten adipösen
C57BL/6J-Mäusen gemessen. ERGEBNISSE: PPARgamma-aktivierende ARB steigern auf
posttranskriptioneller Ebene die Expression von Adiponektin unabhängig von
ihrer Blockade des Angiotensin Typ 1-Rezeptors (AT1). In vivo verhindert der
PPARgamma-aktivierende ARB Irbesartan das Absinken des
Adiponektinserumspiegels und verbessert bestimmte
Insulinsensitivitätsparameter. Irbesartan und Telmisartan, ebenfalls ein
PPARgamma-aktivierender ARB, werden als neue SPPARM charakterisiert. Die
selektive PPARgamma-Modulation durch ARB führt zu PPARgamma-
Konformationsänderung, zu selektiver Kofaktorrekrutierung, zu einem
spezifischen Genexpressionsprofil und zu Insulinsensitivierung in vivo.
Telmisartan aktiviert PPARalpha-Zielgene in Leberzellen und ist in vitro im
mikromolaren Konzentrationsbereich ein partieller PPARalpha-Ligand. Durch das
pharmakokinetische Profil der Substanz mit hohen Wirkstoffmengen in der Leber
wird auch in vivo PPARalpha aktiviert, was mit vermehrter Zielgenexpression
und reduzierten Triglyzeridspiegeln in der Leber und im Plasma einhergeht.
ZUSAMMENFASSUNG: Die vorliegende Arbeit demonstriert, dass einige ARB
möglicherweise durch PPARgamma-vermittelte, posttranskriptionelle Mechanismen
die Adiponektinkonzentration in Adipozyten erhöhen. Zwei ARB werden als neue
SPPARM identifiziert. Selektive PPARgamma-Modulation führt, vergleichbar mit
voller PPARgamma-Aktivierung, zu metabolisch vorteilhaften Wirkungen, jedoch
ohne die typischen unerwünschten Wirkungen voller PPARgamma-Aktivierung
aufzuweisen. Telmisartan wird als partieller PPARalpha-Agonist identifiziert.
Auf Grund des pharmakokinetischen Profils scheint diese Wirkung auf die Leber
beschränkt zu sein. KLINISCHE PERSPEKTIVE: Durch Kombination von
Adiponektininduktion, PPARgamma-Modulation und partieller PPARalpha-
Aktivierung zusätzlich zur AT1-Blockade senken ARB auf mehreren Ebenen das
kardiovaskuläre Risiko. Die Entwicklung von optimierten SPPARM-ARB könnte
Patienten mit Diabetes, Hypertonie oder Metabolischem Syndrom eine neue
Therapieoption bieten.
de
dc.description.abstract
BACKGROUND: Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are nuclear
hormone receptors that act as lipid sensors and transcription factors, and
regulate insulin metabolism, glucose metabolism, and energy homeostasis. They
are molecular targets for thiazolidinediones and fibrates used for treatment
of metabolic diseases like type 2 diabetes mellitus (T2DM), atherosclerosis,
metabolic syndrome, and obesity. Adiponectin is an adipose tissue-derived,
PPARgamma-responsive protein hormone responsible for insulin sensitization.
Angiotensin type 1 receptor blockers (ARBs) reduce the incidence of T2DM in
large clinical endpoint studies. The ARB telmisartan reduces plasma
triglycerides in patients with arterial hypertension in several clinical
studies. A distinct subgroup of ARBs has PPARgamma activating properties.
HYPOTHESIS: PPARgamma activating ARBs improve insulin sensitivity and/or lipid
metabolism by elevation of adiponectin levels, selective modulation of
PPARgamma, and/or partial activation of PPARalpha. METHODS: Regulation of
adiponectin by ARBs was examined in 3T3-L1 adipocytes and obese Zucker rats.
Selective modulation of PPARgamma by ARBs was tested in vitro in 3T3-L1 and
human adipocytes, and in COS-7 cells, and in vivo in diet-induced obese (DIO)
C57BL/6J mice. Activation of PPARalpha by ARBs was determined in vitro in
HepG2, AML12, and COS-7 cells, and in vivo in C57BL/6J DIO mice. RESULTS: The
PPARgamma activating ARBs irbesartan and telmisartan increase
posttranscriptional levels of adiponectin in vitro, independent of the
angiotensin type 1-receptor (AT1). Irbesartan prevents the decline of serum
adiponectin and improves specific parameters of insulin sensitivity in vivo in
obese Zucker rats. Treatment with irbesartan and telmisartan leads to a
conformational change of PPARgamma, selective cofactor recruitment, and a
specific gene expression profile in vitro. Telmisartan induces insulin
sensitization in the absence of weight gain in vivo in DIO mice. Telmisartan
activates PPARalpha target genes and acts as partial PPARalpha ligand in
vitro. In vivo in DIO mice, telmisartan upregulates PPARalpha target genes in
liver but not in muscle tissue, and reduces hepatic and plasma triglyceride
levels. SUMMARY: The present work demonstrates that irbesartan and telmisartan
increase adiponectin levels, possibly by a PPARgamma-mediated, post
transcriptional mechanism. Irbesartan and telmisartan are identified as new
selective PPARgamma modulators (SPPARMs). Selective PPARgamma modulation by
ARBs leads to beneficial metabolic actions in the absence of typical negative
side effects observed with full PPARgamma activation. Telmisartan is
identified as partial PPARalpha agonist. Due to its pharmacokinetic profile
with high hepatic concentrations, this action seems to be specific for the
liver. CLINICAL PERSPECTIVE: By combining adiponectin level elevation,
selective PPARgamma modulation, and partial PPARalpha activation, in addition
to AT1 blockade, ARBs reduce the cardiovascular risk at multiple levels.
Improved SPPARM-ARBs could offer new therapeutic options to patients suffering
from diabetes, hypertension, or the metabolic syndrome.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
peroxisome proliferator-activated receptors
dc.subject
angiotensin type 1 receptor blockers
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-aktivierende Angiotensin Typ
1-Rezeptorblocker bei Adipositas und Insulinresistenz
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. U. Kintscher
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. J. Spranger
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. J. Jordan
dc.date.accepted
2011-02-04
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000020669-1
dc.title.translated
The role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)-Activating
Angiotensin Type 1-Receptor Blockers in obesity and insulin resistance
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000020669
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000008828
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access