Antibiotikatherapie bei Intensivpatienten mit sekundärer Peritonitis: lokale Epidemiologie und pharmakokinetische Besonderheiten kritisch kranker Patienten

Abstract

Zusammenfassung: Sekundäre Peritonitiden sind ein häufiges Krankheitsbild auf chirurgischen Intensivstationen und haben in der Regel einen polymikrobiellen Charakter. Die Behandlungsstrategie besteht aus chirurgischer Herdsanierung sowie antibiotischer Therapie. Kritisch kranke Patienten sind ein spezielles Patientengut und zeigen zum Teil erhebliche Veränderungen in der Pharmakokinetik und -dynamik. Gängige antibiotische Regime zur Behandlung der Peritonitiden sind unter anderem Cephalosporin-basierte Kombinationen mit Metronidazol. Bei schweren Infektionen mit Beteiligung Vancomycin-resistenter Enterokokken kann Linezolid zum Einsatz kommen. In der retrospektiven Auswertung elektronischer Patientenakten einer operativen Intensivstation von Patienten mit sekundärer Peritonitis und der entsprechenden Resistogramme von insgesamt 654 verschiedenen Erregerstämmen wurden Escherichia coli und Enterokokken am häufigsten nachgewiesen. Die Resistenzraten waren generell in den postoperativen Fällen höher als in den ambulant erworbenen und fügten sich gut in die durch das Surveillance-Programm des Krankenhauses erhobenen Ergebnisse ein. Aus den ausgewerteten Resistogrammen wurde die Spectrum adequacy rate (SAR) abgeleitet, eine virtuelle Methode zur Evaluation potentieller Antibiotikaregime unter besonderer Berücksichtigung des polymikrobiellen Charakters der sekundären Peritonitiden. Die Analyse der Pharmakokinetik von ungebundenem und totalem Ceftriaxon sowie dessen Proteinbindungseigenschaften in einem Patientenkollektiv einer internistischen und einer operativen Intensivstation zeigte eine deutliche Verringerung der Proteinbindung bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz. Eine Ableitung der ungebundenen Konzentration aus Messungen der totalen Konzentration und der Bindungseigenschaften bei Probanden oder leicht Erkrankten ist bei kritisch Kranken deswegen irreführend. Da die pharmakodynamisch relevante Exposition gegenüber der ungebundenen Substanz (ausgedrückt als „area under the curve“) nur von der Clearance der ungebundenen Substanz abhängt, sind diese Veränderungen der Proteinbindung für die Dosierung wohl irrelevant. Die pharmakokinetische Analyse von Linezolid zeigte, dass die Gabe von Standarddosierungen häufig zu Über- und Unterdosierung führen kann und die Substanz möglicherweise ein hohes Potential für Interaktionen zeigt. Die ungebundene Fraktion hingegen war konzentrationsunabhängig hoch. Therapeutisches Drug-Monitoring erscheint ratsam, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Linezolid bei Intensivpatienten zu optimieren.

Abstract: Secondary peritonitis is one of the most common infections in surgical intensive care units and usually is of a polymicrobial nature. Treatment ist based on surgical source control and antibiotic treatment. Critically ill patients are a special type of patient and show partially significant variations in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Common antimicrobial regimens for peritonitis are among others cephalosporin-based combinations with metronidazole. In case of severe infections with vancomycin-resistant enterococci linezolid can be used. In a retrospective evaluation of surgical intensive care unit’s electronic patient’s charts of patients with secondary peritonitis and their corresponding resistograms of collectively 654 different strains, Enterococcus species and Escherichia coli were detected most often. Rates of resistance were in general higher in postoperative cases than in community acquired ones and were concurrent to the results of the hospital’s surveillance program. On the basis of the resistograms, the Spectrum adequacy rate (SAR) was deduced; a virtual method to evaluate potential antimicrobial regimens with special regard to the polymicrobial character of secondary peritonitis. The analysis of pharmacokinetics of total and unbound ceftriaxone as well as its protein binding characteristics in a medical and in a surgical ICU’s patient population revealed a marked reduction of protein binding in patients with renal and hepatic insufficiency. Therefore, any attempt to calculate unbound concentrations in critically ill with data of total concentrations and binding characteristics from healthy volunteers and only slightly ill patients would be misleading. Because the pharmacodynamically relevant exposure of the unbound substance (expressed as area under the concentration-time curve) is only dependent on the clearance of the unbound substance, this changes in protein binding are probably irrelevant for dosing. The pharmacokinetic analysis showed that the standard dosing regimen of linezolid often leads to over- and underexposure and that the substance possibly displays a high potential for drug – drug interactions. The unbound fraction however was high, independent of its concentration. Therapeutic drug monitoring seems advisable to optimise the efficacy and safety of linezolid in intensive care unit patients.