Zielgerichtete Fünftlinientherapie bei Patienten und Patientinnen mit metastasiertem Nierenzellkarzinom

Abstract

Einleitung: Jährlich erkranken weltweit etwa 300 000 Menschen an einem Nierenzellkarzinom, etwa ein Drittel zeigt eine primäre Metastasierung. Zytokine waren lange der palliative Goldstandard der Therapie, wurden jedoch durch den Einsatz von zielgerichteten Target-Therapeutika abgelöst. Es konnten bereits mehrere Wirkstoffe etabliert werden, die das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben verlängern. Darunter fallen vascular-endothelial-growth-factor-Inhibitoren (VEGFi), mammalian-target-of-Rapamycin-Inhibitoren (mTORi) und seit neuestem ein Immun-Checkpoint-Inhibitor. Basierend auf Phase-III-Studien gibt es derzeit Empfehlungen bis zur Drittlinientherapie, in höheren Therapielinien existieren nur wenige retrospektive Auswertungen. Eine Therapieentscheidung basiert daher weitestgehend auf individueller Erfahrung und Präferenz. Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Fünftlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom zu evaluieren. Material und Methoden: Insgesamt entsprachen 25 Patienten, die sich aufgrund eines metastasierten Nierenzellkarzinoms an der urologischen Klinik der Charité Universitätsmedizin Berlin behandeln ließen, den Einschlusskriterien. Das Therapieansprechen wurde anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Kriterien und die Verträglichkeit anhand der Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE-Kriterien) bewertet. Die Datenauswertung erfolgte mit dem statistischen Bearbeitungssystem Statistical Package for Social Sciences (SPSS) Version 23. Das Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreie Überleben (PFS) wurden durch die Kaplan-Meier-Methode geschätzt und dadurch die Wirksamkeit analysiert. Außerdem wurde das proportionale Hazard Modell (Cox-Regression) in einer univariaten und multivariaten Analyse angewendet um Prädiktoren für PFS und OS zu ermitteln. P-Werte <0,05 wurden als signifikant bewertet. Ergebnisse: Das mediane OS seit Beginn der Erstlinientherapie lag bei 50,2 Monaten (IQR: 38,9-76,7). Das mediane OS ab Beginn der Fünftlinientherapie ergab einen Wert von 6,2 Monaten (IQR: 3,1-23,8). Das mediane PFS in der Fünftlinientherapie lag bei 4,1 Monaten (IQR: 1,81-9,07) und korrelierte nicht mit dem Therapieansprechen in der Erstlinientherapie. Die Krankheitskontrollrate (komplette Remission + partielle Remission + stabile Krankheitssituation) betrug 20%. Der häufigste Grund eines Therapieabbruchs war ein diagnostizierter Progress der Erkrankung. Keiner der Patienten musste die Therapie toxizitätsbedingt abbrechen. Das retrospektive und unizentrische Design und die geringe Anzahl an Patienten limitieren die Aussagekraft der erzielten Ergebnisse. Schlussfolgerungen: Die hier dargestellten Ergebnisse weisen auf eine Wirksamkeit einer Fünftlinientherapie hin. Eine optimale Sequenz der Wirkstoffe konnte nicht identifiziert und eine sichere Empfehlung zur Durchführung der Fünftlinientherapie auf Grund der Limitationen dieser Arbeit nicht getroffen werden. Um eine Grundlage für eine Entscheidungsfindung bei der Therapiewahl in der klinischen Praxis zu schaffen, werden groß angelegte, multizentrische, prospektive Studien zur Wirksamkeit und Sequenzabfolge benötigt.

Introduction: Every year there are approximately 300 000 new cases of renal cell carcinoma worldwide. Around one third is already metastasized at diagnosis which includes a poor prognosis. The introduction of targeted therapies for metastatic renal carcinoma (mRCC) led to significant prolonged overall survival (OS) and progression free survival (PFS). Five vascular endothelial growth factor inhibitors (VEGFi), one monoclonal antibody, two mammalian target of rapamycin inhibitors (mTORi) and one immune checkpoint inhibitor are approved for the treatment of mRCC. Current guidelines are based on phase III trials and provide guidance in the choice of medication up to the third line of therapy. Beyond third- or fourth-line therapy treatment decisions are based on individual experience because evidence based data is sparse. In this study we tried to evaluate the efficacy and toxicity of fifth-line targeted therapy in patients with mRCC retrospectively. Methods: At Charité Universitaetsmedizin Berlin Department of Urology 25 out of 406 patients with mRCC and more than four lines of targeted therapy were identified. The response to th treatment was assessed by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) and toxicity was evaluated by the Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE). Statistical analysis was performed using Statistical Package for Social Sciences (SPSS) Version 23. To evaluate treatment efficacy OS and PFS were estimated by the Kaplan-Meier method. Cox proportional hazard models were applied to identify predictors of PFS and OS in univariate analysis. Significant predictors were further analyzed in multivariate analysis. P-values < 0,05 were considered significant. Results: Median OS since initiation of first-line therapy was 50,2 months (IQR:38,9-76,7). Median OS from beginning of fifth-line therapy was 6,2 months (IQR:3,1-23,8). Disease control rate (complete response + partial response + stable disease) was 20%. Median PFS for fifth-line therapy was 4,1 months (IQR:1,81-9,07) and did not correlate with response to treatment in first-line therapy. None of the patients discontinued treatment because of toxicity and the main reason for treatment termination was progressive disease. The retrospective and unicentric study design and the small number of patients limit the validity of the results. Conclusion: The data of this study indicate that patients with mRCC might benefit from fifth-line targeted therapy independently from treatment response in first-line therapy but no optimal sequence of target agents was found. Larger prospective multicentric randomized trials evaluating the treatment efficacy and toxicity in fifth-line targeted therapy are needed for evidence-based decision-making in higher lines of therapy.