Functional neuroanatomy of cerebello-cerebral systems

Abstract

The classification of subfunctions of spatially defined brain regions within large-scale functional networks is an important matter of neuroscientific research. Although cytoarchitectonic measures can be applied to the neocortex to map functional-anatomical subregions, the cerebellar cortex is a challenge due to its uniform cytoarchitecture. Instead of histological approaches, localized cerebellar functions have been inferred using clinical lesion studies and brain activation studies. However, the significance of their findings is limited by a large inter-subject heterogeneity and the difficulty of interpreting unspecific coactivation. A promising approach is to understand the role of the cerebellum in brain function by mapping its relationship to the rest of the brain. Invasive animal studies using tracing methods already provided cerebellar subdivisions through polysynaptic cerebello-cerebral connectivity. In the current work, connectivity was measured using functional magnetic resonance imaging in humans, acquired during the resting-state. The synchronization of low-frequency fluctuations described by this data is used to characterize functional connectivity. Based on the well-studied primate sensorimotor system as well as human sensorimotor-related activation studies five cerebellar regions were selected (lobule I-IV, V, VI, VIIIa/b). By means of their connectivity patterns to the cerebrum, we investigated whether known and less well studied functional subdivisions could be described within and across these lobules. The dissertation consists of three parts: (i) cerebellar signal assessment (ii) cerebello-driven connectivity maps, (iii) cerebellar sublobular topography. We developed an algorithm which substantially improved the signal-to-noise ratio in anatomically defined cerebellar lobules by differentiating cerebellar and cerebral signals. In a correlation analysis, the mean time series of the refined cerebellar lobules revealed five cerebello-driven brain networks. The regions in those cerebral networks have been found to not only process sensorimotor information, but to also be involved in affective and cognitive control, language and executive functions. A subsequent partial correlation analysis of the mean cerebral time series with voxelwise cerebellar time series provided a systematic mapping of cerebral cconnectivity in cerebellar lobules. This functional sublobular topography indicated parallel networks, though also overlapping connectivity was found within and across lobules. In conclusion, this thesis provides – in respect to sensorimotor-related regions – the basis for functional subdivisions within anatomical cerebellar lobules using noninvasive imaging. Additionally, it introduces a method to improve extraction of relevant signal from anatomically delineated regions. Based on these results, a connectivity- based parcellation of the entire cerebellum as the potential to substantially expand our understanding of cerebellar functional organization, and enable functional localization of cerebellar damages.

Gegenstand derzeitiger neurowissenschaftlicher Forschung ist eine Zuordnung von Teilfunktionen zu räumlich definierten Hirnarealen innerhalb übergeordneter funktioneller Netzwerke. Während für das Großhirn eine Einteilung in zytoarchitektonisch definierte Gebiete eine gewisse unktionell- anatomische Basis vorgibt, ist die Kartierung funktioneller Teilbereiche im Kleinhirn erschwert durch seine einheitliche zytoarchitektonische Organisation. Statt histologischer Untersuchungen wurden Kleinhirnfunktionen im Menschen bisher vor allem durch klinische Läsionsstudien und Aktivierungs- Untersuchungen mittels funktioneller Bildgebung lokalisiert. Die Aussagekraft solcher Befunde ist jedoch durch die große interpersonelle Heterogenität sowie die Interpretationsschwierigkeiten angesichts unspezifischer Koaktivierungen bei funktioneller Bildgebung erheblich eingeschränkt. Ein vielversprechender Ansatz ist, die funktionelle Rolle von Kleinhirnarealen anhand ihrer Konnektivität zu spezifischen Großhirnstrukturen zu beschreiben. In invasiven tierexperimentellen Studien Kleinhirnunterteilungen durch konnten mittels polysynaptische Tracer-Injektionen Verbindungen zu bereits bestimmten Großhirnregionen identifiziert werden. In der vorliegenden Arbeit wird dieser Ansatz – die funktionelle Kartierung von Subarealen des Kleinhirns anhand ihrer Konnektivität Untersuchungen am Menschen übertragen. Die – auf nichtinvasive Synchronisation von niederfrequenten Signalen im Gehirn, gemessen durch funktionelle Bildgebung, wird als funktionelle Konnektivität bezeichnet. Häufig untersuchte und replizierte Ergebnisse aus Tiermodellen und humanen Bildgebungsstudien lassen auf eine Gruppe von Kleinhirnlobuli (I-IV, V, VI, VIIIa/b) schließen, welche dem sensomotorischen System zugeordnet werden. Anhand dieser Kleinhirnregionen untersuchten wir, inwiefern basierend auf deren Konnektivitätsmustern bekannte und weniger erforschte funktionelle Teilbereiche im Kleinhirn beschrieben werden können. Die vorliegende Arbeit umfasst drei Teile: (1) Qualitätseinschätzung der Kleinhirnsignale, (2) Kleinhirn- gesteuerte Konnektivitätskarten, (3) sublobulare Topographie des Kleinhirns. Wir entwickelten einen Algorithmus, der durch Differenzierung von Kleinhirn- und Großhirnsignalen die Signalqualität in anatomisch beschriebenen Kleinhirnlobuli erheblich verbesserte. Mittels einer Korrelationsanalyse zwischen den gemittelten Zeitverläufen der aufgearbeiteten Kleinhirnlobuli und Großhirnsignalen konnten fünf kleinhirn-gesteuerte Netzwerke identifiziert werden. Die Großhirnregionen in diesen Netzwerken sind nicht nur assoziiert mit sensomotorischen Vorgängen, sondern auch bei affektiver und kognitiver Kontrolle, Sprache und Exekutivfunktionen iinvolviert. Eine partielle Korrelationsanalyse der gemittelten Zeitverläufe aller beschriebenen Großhirnareale mit voxelbasierten Kleinhirnsignalen ermöglichte eine systematische Kartierung der Großhirnkonnektivität im Kleinhirn. Diese sublobulare Topographie indizierte parallele Netzwerke repräsentiert durch eine funktionelle Unterteilung innerhalb einzelner Lobuli. Jedoch wurden auch überlappende Konnektivitäten in den Lobuli gefunden. Zusammengefasst belegt diese Arbeit für sensomotorisch bezogene Regionen, dass eine funktionelle Unterteilung anatomischer Kleinhirnlobuli mit nichtinvasiven Verfahren möglich ist. Zudem bietet sie ine neue Methode zur Verbesserung der Extrahierung relevanter Signale aus anatomisch unterteilten Hirnregionen. Basierend auf dieser Studie kann im nächsten Schritt eine konnektivitätsbasierte funktionell-anatomische Parzellierung des gesamten Kleinhirns vorgenommen werden. Damit sollte unser Verständnis über die funktionelle Organisation des Kleinhirns aber auch die funktionelle Lokalisierung von Kleinhirnschädigungen erheblich verbessert werden