Protektive Strategien im Hyperoxie-Schädigungsmodell der neonatalen Ratte

Abstract

Die Frühgeburtlichkeit ist ein weltweites Problem und betrifft etwa 10-20% der neugeborenen Kinder und ist die häufigste Todesursache bei Kindern unter 5 Jahren. In Deutschland kommt etwa jedes zehnte Kind zu früh auf die Welt, davon etwa 12% mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g. Ein geringes Geburtsgewicht und postnatale Komplikationen korrelieren dabei mit einem erhöhten Risiko für Mortalität und Morbidität. Präventive und therapeutische Interventionen haben in den letzten Jahrzehnten die Überlebensrate verbessert, jedoch ist weiterhin insbesondere bei Kindern mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g eine hohe Morbiditätsrate zu beklagen. Abgesehen von der systemischen und organischen Unreife des zu früh geborenen Kindes, gibt es eine Vielzahl an exogenen Noxen, die in der Pathogenese frühgeburtlicher Erkrankungen eine Rolle spielen können. Neben der Sauerstofftoxizität, resultierend aus den unphysiologisch hohen Sauerstoffkonzentrationen, denen Frühgeborene aufgrund der Geburt und notwendiger Sauerstoffsupplementierung ausgesetzt sind, sind medikamentöse Insulte, wie Anästhetika, als ebenso kausal anzusehen. Die Unreife bedingt dabei ein Ungleichgewicht physiologischer Prozesse, wie des respiratorischen Systems und des anti-oxidativen Abwehrsysteme. In dieser redox-instabilen Situation können zahlreiche medizinisch notwendige medikamentöse oder therapeutische Insulte modulierend wirken und sind mit Nebenwirkungen für die Kurz- und Langzeitentwicklung behaftet. Oxidativer Stress spielt bei der Pathogenese vieler Erkrankungen der Frühgeborenen eine entscheidende Rolle, wobei die kausalen Pathologien bisher unvollständig verstanden sind. Neben der Klärung der pathologischen Prozesse, ist die Identifizierung möglicher therapeutischer Strategien Ziel der neonatologischen Forschung. Klinische Studien belegen bereits die protektive Wirkung von Koffein, einem in der Neonatologie eingesetztem Medikament zur Behandlung und Prävention von Frühgeborenen-Apnoen, für das Langzeit-Outcome von Frühgeborenen und auch die möglichen neuroprotektiven Effekte von Dexmedetomidin, einem Sedativa mit vielseitigen pharmakologischen Wirkungen, da aber subtile Störungen der neurologischen Entwicklung im Umfeld von Frühgeburtlichkeit, neonatalen Adaptationsstörungen und intensivmedizinische Maßnahmen Einfluss nehmen können, können standardisierte Tierversuche dazu beitragen, potentiell protektive Effekte von Koffein und Dexmedetomidin im sich entwickelnden Gehirn und/oder der unreifen Lunge zu identifizieren. Dazu wurden Untersuchungen der infantilen Ratte, einem neonatalen entwicklungsadäquaten Tiermodell, in einem akuten Hyperoxie-Schädigungsmodell durchgeführt. Ziel der Untersuchungen war, ob die Präkonditionierung mit Koffein oder Dexmedetomidin unter postnataler, akuter Hyperoxie (6, 24 und/oder 48 Stunden), die durch oxidativen Stress assoziierten, zellulären Veränderungen reduzieren kann. Oxidativer Stress im akuten Sauerstoffschädigungsmodell im unreifen Gehirn der Ratte beeinträchtigte die hippocampale Neurogenese und induzierte die oxidativen Stress-Kaskade mit daraus resultierender Neuroinflammation und Neurodegeneration. Des Weiteren scheint die anti-oxidative Abwehrkapazität während der Exposition gegenüber Hyperoxie vermindert zu sein. Eine Präkonditionierung mit einer Einzeldosis Koffein (10 mg/kg KGW) vor dem hyperoxischem Insult verringerte die durch oxidativen Stress ausgelöste Neuroinflammation und Neurodegeneration und verstärkte die anti-oxidative Stressantwort. Anti-inflammatorische Effekte zeigte Koffein auch in der unreifen Lunge mit einer adäquaten Inhibierung der Immunzellinfiltration, einer Reduktion der pro-inflammtorischen Antwort und Verminderung der Chemokin-Expression. Neben der unselektiven Antagonisierung der Adenosinrezeptoren, scheint Koffein per se anti-oxidative Eigenschaften zu vermitteln. Das zur Präkonditionierung eingesetzte Dexmedetomidin (1, 5 und 10 µg/kg KGW) zeigte neuroprotektive Eigenschaften in unserem Modell der oxidativen Stress-Schädigung im sich entwickelnden Rattenhirn, wobei apoptotischer Zelltod und pro-inflammatorische Zytokininsulte inhibiert und die postnatale Neurogenese und neuronale Plastizität erhalten wurden. Dexmedetomidin erhöhte die Proliferationskapazität von mitotischen Zellen, was letztlich zu höheren Zellzahlen von reifen Neuronen führte, ohne die Apoptoserate bei Kontrolltieren zu beeinflussen. Die anti-oxidativen und anti-inflammatorischen Eigenschaften von Dexmedetomidin über die 2-Adrenorezeptor-Agonisierung scheint eine potente Möglichkeit der Neuroprotektion darzustellen. Weiterführende Untersuchungen zu protektiven Medikamenten mit anti-oxidativen Eigenschaften, die bereits in der neonatalen Intensivversorgung als Medikament zugelassen sind, sollten weiterhin im Fokus klinischer und experimenteller Studien stehen, um pharmakokinetische und molekulare Mechanismen besser verstehen zu können und die Effektivität und Sicherheit beim klinischen Einsatz zu erhöhen, um nicht-vermeidbare medizinisch-induzierte Maßnahmen mit einem verbessertem Outcome für frühgeborene Kinder in Einklang zu bringen.

Preterm birth is a global problem affecting about 10-20% of newborn children and is the leading cause of death in children under the age of 5 years. In Germany, about one child in ten is born prematurely, of which about 12% have a birth weight of less than 1500 g. Low birth weight and postnatal complications correlate with an increased risk of mortality and morbidity. Preventive and therapeutic interventions have improved survival in recent decades, but are still associated with high morbidity rates, especially in infants with a birth weight below 1500 g. Apart from the systemic and organic immaturity of the prematurely infants, there are a variety of exogenous insults that may play a role in the pathogenesis of prematurity. In addition to the oxygen toxicity resulting from the unphysiological high oxygen concentrations to which premature infants are exposed as a result of birth and the need for oxygen supplementation, medical insults such as anesthetics are also considered causal. Immaturity causes an imbalance of physiological processes, such as the respiratory system and the anti-oxidative defense systems. In this redox-unstable situation, numerous medically necessary medical or therapeutic insults can have a modulating effect and are associated with side effects for short and long term development. Oxidative stress plays a crucial role in the pathogenesis of many premature infant diseases, but causes underlying are incompletely understood. In addition to the clarification of pathological processes, the identification of possible therapeutic strategies is the goal of neonatological research. Clinical trials are already demonstrating the protective effects of caffeine, a neonatal drug for the treatment and prevention of apnea of prematurity, for the long term outcome of preterm infants and the potential neuroprotective effects of dexmedetomidine, a sedative with versatile pharmacological effects. Standardized animal studies may help to identify potential protective effects of caffeine and dexmedetomidine in the developing brain and / or immature lung, as subtle neurodevelopmental disorders may be influenced by premature birth, neonatal adaptation disorders and critical care settings. For this purpose, studies in neonatal rats were designed using an acute model of hyperoxia damage. The aim of the study was to determine whether preconditioning with caffeine or dexmedetomidine under postnatal hyperoxia (6, 24, and/or 48 hours) may reduce cellular changes associated with oxidative stress. As a major result in the immature rat brain, hippocampal neurogenesis was affected and the oxidative stress cascade was induced by hyperoxia, hence resulting in neuroinflammation and neurodegeneration. Furthermore, anti-oxidative defense capacity during exposure to hyperoxia appears to be diminished. Pre-conditioning with a single dose of caffeine (10 mg/kg bodyweight) prior to the hyperoxic insult reduced neuroinflammation and neurodegeneration caused by hyperoxia, and it enhanced the anti-oxidative stress response. Caffeine also revealed anti-inflammatory properties in the immature lung with strong inhibition of immune cell infiltration, inhibition of the pro-inflammatory response, and reduction in chemokine expression. In addition to antagonizing adenosine receptors in a non-selective manner, caffeine moreover seems to mediate anti-oxidative properties. Dexmedetomidine (1, 5, and 10 μg/kg bodyweight) used for preconditioning showed neuroprotective properties in our model of oxidative stress injury in the developing rat brain, inhibiting apoptotic cell death and pro-inflammatory cytokine insults, improving postnatal neurogenesis and neuronal plasticity. Dexmedetomidine increased the proliferation capacity of mitotic cells, ultimately leading to higher cell numbers of mature neurons without affecting the rate of apoptosis in control animals. The anti-oxidative and anti-inflammatory properties of dexmedetomidine mediated via α2 adrenoreceptor agonism seem to provide a potent potential for neuroprotection. Further investigation into protective drugs with anti-oxidant properties already approved as a drug in neonatal intensive care should continue to be the focus of clinical and experimental studies to better understand pharmacokinetic and molecular mechanisms, and to increase the effectiveness and safety of clinical usage to reconcile unavoidable medically-induced interventions with improved outcomes for premature infants.