Cooperative effects in multivalent crown ether/ammonium assemblies

Abstract

Multivalency is a molecular organisation principle to generate strong and reversible intermolecular interactions. Generally speaking, there are two opposing design principles for constructing synthetic multivalent systems: the first exploits rigid and preorganised building blocks to reduce the entropic penalty of the binding event. Although widely used in supramolecular chemistry, such rigid complexes are sensitive to small geometric mismatches. The second concept—often found in nature—avoids this sensitivity by implementing adaptable, more flexible building blocks. At present, it remains unclear as to which approach leads to more stable multivalent interactions. Decoupling the multivalent association amplification into its component parts—allosteric and chelate cooperativity—can elucidate the operating principles behind the multivalent interaction, the impacts of structural flexibility, and promote a better understanding of the effect. In turn, a deeper understanding of these effects can inform a general “toolkit” for tuning multivalent interactions towards specific applications. To address both questions regarding the general mechanisms governing the multivalency effect and the adaptability–preorganisation dichotomy, we investigated the cooperative effects in crown ether/ammonium assemblies with varying numbers of binding sites and different spacer lengths and flexibilities. The thermodynamic analysis by isothermal titration calorimetry was complemented by density functional theory calculations and molecular dynamics simulations. The combined approach revealed a number of effects operating in the systems. The ion-pairing between ammonium guests and their respective counterions strongly affects allosteric cooperativity in the guests. This is counterbalanced by the polarity of the chosen solvent. In the hosts, polarisable π-systems cause negative allosteric cooperativities. As expected, small geometric mismatches in rigid systems cause a significant drop in chelate cooperativity. The flexible guests are less affected by geometric mismatches and, surprisingly, generally exceed the more rigid structures in chelate cooperativity. The ability of flexible spacers to correct for small geometric mismatches between host and guest overcomes the entropic penalty incurred through conformational restriction during binding. Moreover, favourable secondary spacer–spacer interactions surpass any entropic penalty. A delicate balance between preorganisation and adaptability is at play when multiply bonded structures are concerned. From these findings, we derived our general toolkit: adaptable, complementary systems are preferable over rigid preorganised systems with respect to strong, reliably working multivalent interactions. Using our newly developed toolkit, we demonstrate the successful tuning of a photoswitch. Furthermore, we applied our design principle to program the self assembly of di- and tetravalent porphyrin-based crown ether and ammonium building blocks into discrete assemblies. The rigidity of the porphyrin scaffold is necessary for complementarity and directionality of the interactions and rotational flexibility between porphyrin scaffold and binding sites for correction of possible mismatches. These and similar structures are promising building blocks for the construction of more complex assemblies inheriting function in the future.

Durch Multivalenz können auf molekularer Ebene starke und dennoch reversible Wechselwirkungen erzeugt werden. Dabei gibt es zwei gegensätzliche Ansätze, um dieses molekulare Organisationsprinzip zu optimieren: Im ersten Ansatz wird versucht, den Entropieverlust zu minimieren, der aus der Einschränkung der konformellen Freiheitsgrade im gebundenen Zustand herrührt. Dafür werden starre, vororganisierte Grundbausteine verwendet, welche bereits im ungebundenen Zustand wenig konformelle Freiheitsgrade besitzen. Sie haben jedoch den Nachteil, dass bereits kleine geometrische Unstimmigkeiten zwischen den Bindungspartnern ungünstige Spannungen im Komplex hervorrufen. Der zweite Ansatz versucht, diese Spannungen durch flexiblere, anpassungsfähige Grundbausteine zu umgehen. Viele Systeme in der Natur verwenden dieses zweite Konzept. In der supramolekularen Chemie ist jedoch das erste Konzept verbreitet. Die Untersuchung der kooperativen Effekte (allosterische und Chelatkooperativität) in einem multivalenten System kann Aufschluss darüber geben, welcher der beiden Ansätze zuverlässiger ist. Außerdem können Hinweise auf die Mechanismen, die der multivalenten Bindungsverstärkung zugrunde liegen, gewonnen werden. Um beide Fragestellungen anzugehen, wurden die kooperativen Effekte in Kronenether/ Ammonium-Komplexen abhängig von Flexibilität und Länge des Gastbausteins untersucht. Die thermodynamische Untersuchung mit isothermer Titrationskalorimetrie wurde durch Dichtefunktionaltheorie- und Moleküldynamikrechnungen ergänzt. Diese Untersuchungen deckten ein komplexes Zusammenspiel von Lösungsmittel- und kooperativen Effekten auf. Die allosterische Kooperativität in den Gastmolekülen wird hauptsächlich von der lösungsmittelabhängigen Ionenpaarbildung zu ihren Gegenionen hervorgerufen. In den Wirtmolekülen wird negative allosterische Kooperativität durch die Polarisierbarkeit ihrer π-Systeme verursacht. Die Chelatkooperativität in Komplexen mit flexiblen Gaststrukturen ist im Gegensatz zu den starren weitgehend unabhängig von strukturellen Unstimmigkeiten zwischen Wirt- und Gastmolekülen. Überraschenderweise haben Komplexe mit flexiblen Gaststrukturen generell höhere Chelatkooperativitäten als die mit starren. Die Anpassungsfähigkeit der flexiblen Strukturen scheint die Chelatkooperativität positiv zu beeinflussen. Dabei werden die durch die multivalente Bindung hervorgerufenen Entropieverluste kompensiert. Hinzu kommen enthalpisch günstige sekundäre Wechselwirkungen der Verknüpfungsstrukturen (spacer) zwischen den einzelnen Bindungsstellen. In multivalenten Systemen herrscht ein fragiles Gleichgewicht zwischen Anpassungsfähigkeit und Vororganisation. Für die Entwicklung eines verlässlich funktionierenden multivalenten Systems sollten komplementäre, anpassungsfähige Strukturen bevorzugt eingesetzt werden. Mithilfe dieser Erkenntnisse konnten wir eine supramolekulare, multivalente Wechselwirkung nutzen, um die Funktion eines Photoschalters zu steuern. Die erworbenen Kenntnisse zum Anpassungsfähigkeits/Vororganisations-Gleichgewicht ermöglichten es uns, die Selbstanordnung (self-assembly) von di- und tetravalenten Kronenether und Ammoniumbausteinen erfolgreich zu programmieren. Diese Strukturen sind vielversprechende Vorläufer für eine künftige Anwendung im Aufbau komplexerer Strukturen mit funktionalen Eigenschaften.