Die Rolle des induzierbaren Kostimulators (ICOS) in der Kooperation von T- und B-Zellen im entzündeten Gewebe

Abstract

ICOS ist ein Zelloberflächenmolekül, das aktivierungsabhängig von T-Zellen exprimiert wird. ICOS-Ligand weist dagegen ein breiteres Expressionsmuster auf und wird konstitutiv auf Dendritischen Zellen (DZ) und B-Zellen exprimiert und kann aktivierungsinduziert sogar von nicht-lymphoiden Zellen exprimiert werden. Durch die breite Expression des Liganden ergeben sich vielfältige Interaktionsmöglichkeiten für ICOS exprimierende T-Zellen. Bisher wurde aber nur von wenigen Gruppen der Versuch unternommen, die Relevanz der ICOS- Signalgebung zwischen T-Zellen und DZ von der zwischen T-Zellen und B Zellen abzugrenzen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein neuartiges, murines Atemwegsinflammationsmodell etabliert, das es erlaubt, antigenspezifische T- und B-Zellen in vivo zu verfolgen. Darüber hinaus ermöglichte es, die Relevanz der ICOS-Signalgebung in der T-B- sowie T-DZ-Interaktion isoliert zu betrachten. Durch die Analyse von Zellen aus der Lunge und dem Lungen- drainierenden Lymphknoten war es möglich, immunologische Prozesse in lymphoiden und peripheren (nicht-lymphoiden) Strukturen parallel zu verfolgen. In dieser Arbeit konnte erstmalig klar gezeigt werden, dass die Interaktion von ICOS mit seinem Liganden in der T-DZ-Kooperation besonders in der frühen Phase der Immunantwort eine Rolle spielt. Die Generierung von Follikulären T-Helferzellen (TFH) und Keimzentrums-B-Zellen (KZB) war massiv gestört, wenn die Signalgebung über ICOS in der initialen T-DZ-Interaktion fehlte. Der verursachte Defekt war dabei quantitativer und nicht qualitativer Natur, da sich die wenigen TFH- und KZB-Zellen phänotypisch nicht von denen im Wildtyp (WT) unterschieden. Die Interaktion von ICOS mit seinem Liganden in der T-B-Kooperation spielte in der späten Phase der Immunantwort eine Rolle. Fehlte die Kostimulation über ICOS zwischen antigenspezifischen T- und B-Zellen, war einerseits die antigenpräsentierende Funktion der B-Zellen beeinträchtigt, andererseits konnten TH2-Effektorfunktionen im entzündeten Gewebe nicht effizient aufrechterhalten werden. Die Frequenz an IL-5 und IL-13 produzierenden T-Effektorzellen war reduziert, wodurch weniger Eosinophile ins Lungengewebe einströmten. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass B-Gedächtniszellen, nicht aber Plasmazellen von einer Kostimulation über ICOS abhängig sind, wobei Dendritische Zellen und B-Zellen als ICOS-L tragende Zellen einen gemeinsamen, positiven Beitrag dazu leisteten. Die vorliegende Arbeit trägt somit zu einem besseren Verständnis der komplexen Interaktionsmöglichkeiten bei, die eine ICOS-positive T-Zelle im Verlauf einer Immunantwort besitzt und zeigt, dass B-Zellen eine wichtige Rolle als antigenpräsentierende Zellen für die lokale Immunantwort im peripheren, entzündeten Gewebe spielen.

ICOS is a cell surface molecule that is expressed by T cells upon activation. In contrast to ICOS, ICOS-L is constitutively expressed on a variety of different cell types including dendritic cells and B cells. After activation ICOS-L can also be expressed by endothelial cells. Due to the broad expression pattern of ICOS-L ICOS-expressing T cells have diverse opportunities to interact with different cell types. However, only few groups tried to differentiate the relevance of ICOS costimulation for the interaction of antigen-specific T cells with dendritic cells from that of antigen-specific T cells with B cells. We established a novel murine airway inflammation model which allowed tracking of antigen-specific T and B cells in vivo. Furthermore it was possible to discriminate the role of ICOS costimulation in the interaction of T cells with dendritic cells from that of T and B cells. The analysis of cells from lung and lung-draining lymph node made it possible to follow up immunological processes in lymphoid and non-lymphoid organs. Using this system we could show that ICOS costimulation between T cells and dendritic cells is most important during the initiation of an immune response. The generation of T follicular helper (TFH) cells and germinal center (GC) B cells was strongly impaired when ICOS-L was missing in the initial T-DC- interaction. It was a quantitative and not qualitative effect because the small number of developing TFH cells and GC B cells exhibited a normal phenotype. ICOS-signaling between T and B cells is of great importance for late phases of the immune response. The absence of ICOS costimulation during the activation of antigen-specific B cells had an impact on the antigen- presenting capacity of these cells. Furthermore the maintenance of TH2 effector functions was disturbed in the inflamed tissue. As a result the frequency of IL-5 and IL-13 producing antigen-specific T cells was reduced and smaller numbers of lung-infiltrating eosinophils were observed. In addition, the differentiation of memory B cells but not antibody-producing plasma cells was dependent on ICOS costimulation. Both B cells and dendritic cells as ICOS-L bearing cells were required in this step In summary this work helps to understand the complex interaction opportunities of an ICOS-expressing T cell during an immune response. Furthermore it shows a role for B cells as antigen- presenting cells during the local immune response in peripheral inflamed tissues.