Vergleich von Therapien der rheumatoiden Arthritis in Langzeitbeobachtungsstudien unter besonderer Berücksichtigung fehlender Daten

Abstract

Zielstellung: Langzeiteffektivität und -sicherheit von Biologika zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) können mit randomisierten klinischen Studien (RCTs) nur unzureichend erforscht werden. Mit Daten einer Beobachtungsstudie wurde die Langzeitwirksamkeit: (i) durch Vergleich zweier nicht-lizenzierter Therapievarianten von Rituximab (RTX) mit der zugelassenen Variante von RTX + Methotrexat (MTX) sowie (ii) durch die Untersuchung des Einflusses sequenzieller Biologika-Therapie auf die Lebensqualität von RA- Patienten analysiert. Die Langzeitsicherheit wurde (iii) bezüglich der Risiken von Sepsis und Mortalität nach schwerwiegenden Infektionen untersucht. Ein methodischer Schwerpunkt lag auf der Analyse des Einflusses fehlender Daten. Methoden: Daten von mehr als 14.000 Patienten des deutschen Biologika- Registers RABBIT (Rheumatoide Arthritis: Beobachtung der Biologika Therapie), die seit 2001 in RABBIT mit Beginn eines DMARDs (disease-modifying anti- rheumatic drugs) eingeschlossen wurden, wurden untersucht. Der Aspekt fehlender Daten wurde u.a. mit linear-gemischten-Modellen und multiplen Imputationen (Analysen: i, ii) sowie einem generalized-estimating-equations Modell mit multinomialem Response (Analyse: iii) berücksichtigt. Ergebnisse: In einem naiven Vergleich erschien die RTX-Monotherapie effektiver als die beiden Kombinationstherapien. Erst nach Berücksichtigung von Dropout-Prozessen konnte eine vergleichbare Effektivität der nicht lizenzierten Therapievarianten (RTF + Leflunomid (LEF) und RTX-Monotherapie) zur lizenzierten Variante RTX + MTX gezeigt werden. Bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erwies sich der sequenzielle Einsatz von Biologika auch bei therapierefraktären Patienten als effektiv. Nach Stratifizierung der Patienten anhand der Anzahl vorheriger Biologika-Versagen war der Einfluss fehlender Daten marginal. Es wurde gezeigt, dass die Risiken von Sepsis und Mortalität nach schwerwiegenden Infektionen durch die Exposition gegenüber Biologika zum Zeitpunkt der Infektion signifikant verringert werden. In dieser ersten simultanen Untersuchung von Sepsis und Tod nach schwerwiegender Infektion konnten Design und Ergebnisse experimenteller Studien repliziert werden. Schlussfolgerung: Analysen zur Effektivität von Medikamenten in longitudinalen Beobachtungsstudien bedürfen häufiger einer komplexen Methodik um Selektionsmechanismen und selektive Dropout-Prozesse berücksichtigen zu können. Bezüglich der Identifizierung und Analyse von Sicherheitssignalen bei Patienten der täglichen klinischen Praxis sind Beobachtungsstudien unverzichtbar, da RCTs aufgrund ihrer Ein- und Ausschlusskriterien für einen großen Teil des Patientenspektrums nicht aussagefähig sind.

Objective: Long-term effectiveness and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis is unclear from randomized controlled trials (RCTs). In a long-term observational study (i) two off-label treatment-variants with Rituximab (RTX) were compared with the only authorized combination therapy of RTX + Methotrexate (MTX), (ii) the impact of sequential use of biologics on health-related quality of life of RA-patients and (iii) the risks of sepsis and mortality after serious infections were investigated. A particular focus was the application of methods to control for the influence of missing data. Methods: Data of more than 14,000 patients recruited since 2001 after the start of a new DMARD (disease-modifying anti-rheumatic drug) in the German biologics register RABBIT (Rheumatoid Arthritis: observation of biologic therapy) were used. To address the issue of missing data in effectiveness analyses (i, ii) linear-mixed-effects models and multiple imputations were applied, in the safety analysis (iii) a recently introduced new generalized- estimating-equations model for multinomial responses was used. Results: A naïve comparison of effectiveness showed a spurious superiority of RTX monotherapy. Only after consideration of dropout processes a similar effectiveness of both off-label therapies (RTX + leflunomide (LEF) and RTX monotherapie) compared to the licenced variant of RTX + MTX were shown. Sequential use of biologics was shown to be effective regarding health-related quality-of-life in patients being previous non-responders. The impact of missing values was only marginal after stratification according to the number of previous biologic failures. The risks of sepsis and mortality after serious infections were significantly reduced if biologic exposure was concurrent at the time of infection. This first simultaneous investigation of sepsis and death after serious infection replicated design and results of experimental studies. Conclusion: Effectiveness studies of drugs using longitudinal observational data require more often complex methods to consider selection mechanisms and selective dropout-processes. Observational studies are vital for the identification and analysis of safety signals in patients of daily clinical care since knowledge regarding the majority of patients cannot be drawn from RCTs due to strict inclusion and exclusion criteria.