Computertomographie-gestützte periarterielle Injektion von Paclitaxel und hochmolekularer Kochsalzlösung zur renalen Denervation im Schweinemodell

Abstract

Die arterielle Hypertonie zählt zu den häufigsten Erkrankungen in den Industrienationen. Sie birgt ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Bluthochdruck stellt sich als ein globales und weit verbreitetes Problem dar, dessen genaue Ursachen nach wie vor nicht vollständig geklärt worden sind. Ein hoher Anteil der an Hypertonie erkrankten Patienten gilt als therapierefraktär. Dies bedeutet, dass auch eine Behandlung mit drei oder mehr Antihypertensiva unter Verwendung eines Diuretikums nicht zu einer erfolgreichen Reduktion des Bluthochdrucks führt. Da eine erfolgreiche Behandlung unter Umständen nicht alleine durch die Gabe von Medikamenten erreicht werden kann, gilt es weitere Therapiemöglichkeiten zu beurteilen. In den letzten Jahren rückte die Methodik der renalen Denervation in den Fokus. Dabei wird der Grundgedanke einer Unterbrechung des sympathischen Systems, das eine entscheidende Rolle bei der Entstehung einer Hypertonie spielt und vor einigen Jahrzehnten bereits auf chirurgischer Ebene stattfand, ins Auge gefasst. Ziel ist es dabei die Nervenfasern, die Teil des sympathischen Systems sind und sich in der Adventitia der Nierenarterien befinden, zu schädigen ohne umliegende Strukturen in Mitleidenschaft zu ziehen. Inzwischen hat sich dazu die katheterbasierte Radiofrequenzablation als technisch geeignet gezeigt und klinisch etabliert. Bei dieser Methode wird ein Katheter über einen Zugang in der Arteria femoralis bis in die Nierenarterie vorgeschoben, um dort an verschiedenen Punkten über die Abgabe von Hitze die Nerven selektiv zu schädigen und deren Funktion zu unterbinden. Dieses Verfahren ist jedoch nicht für alle Patienten mit therapierefraktärer Hypertonie geeignet. So stellen zum Beispiel zusätzliche Gefäße oder Arterien die zu kurz sind oder einen zu kleinen Durchmesser besitzen ein Ausschlusskriterium dar. Inzwischen hat sich jedoch gezeigt, dass die Effektivität hinsichtlich einer langfristigen Senkung des Blutdrucks vorerst nicht den zunächst geweckten Erwartungen entspricht. Daher gilt das Interesse nun der Erforschung alternativer Methoden und Wirkstoffe zur renalen Denervation. Das Ziel dieser Arbeit war die Evaluierung der CT-gesteuerten perkutanen, periarteriellen Applikation eines potentiellen Wirkstoffes zur renalen Denervation hinsichtlich technischer Durchführbarkeit, Sicherheit und Effizienz. Dazu wurde hochmolare (5M) Kochsalzlösung und Paclitaxel bei je 6 betäubten Schweinen unilateral appliziert. Zur Vermeidung von interventionsbedingten Schmerzen wurde systemisch Fentanyl über einen intravenösen Zugang verabreicht. Die kontralaterale Niere diente als Kontrolle. Nach einer Standdauer von 4 Wochen bei Natriumchlorid bzw. 2 Wochen bei Paclitaxel wurde zur Evaluierung der Intervention der Noradrenalinwert im Nierenparenchym der behandelten und unbehandelten Seite mittels Hochflüssigkeitschromatografie gemessen. Zusätzlich diente eine histopathologische Auswertung der Zielstruktur, sowie die Messung des Blutdrucks zu drei festgelegten Zeitpunkten zur Beurteilung des Therapieerfolges. Auf histologischer Ebene konnten keine signifikanten Veränderungen festgestellt werden. Auch die Auswertung der Noradrenalinwerte ergab keine signifikanten Ergebnisse, die Rückschlüsse auf eine erfolgreiche renale Denervation zuließen. Gleiches galt für die Messung der Blutdruckwerte. Sowohl die Intervention, als auch die postinterventionelle Phase wurden von den Schweinen durchweg gut vertragen. Es zeigten sich während der Standzeiten bis zum Tage der Euthanasie keine Abnormalitäten in Habitus und Entwicklung. Die Summe der Ergebnisse dieser Studie konnte eine gute technische Durchführbarkeit und Sicherheit der Therapiemethode zeigen. Es zeigte sich jedoch keine signifikante Effektivität im Sinne einer erfolgreichen renalen Denervation.

Arterial Hypertension is one of the most common diseases in developing countries. It comes along with an increased risk for cardiovascular morbidity. A high ratio of hypertonic patients suffer from resistant hypertension defined as uncontrolled elevated blood pressure despite intake of more than 3 antihypertensives or controlled blood pressure reached by use of more than 3 drugs. Because of beeing a global and widely spread health issue, resistant hypertension is a very relevant topic of todays internal medicine. The account is still not entrely cleared, maybe one reason for the inefficiency of some medical treatment. Due to this problem, other treatment options should be evaluated. In recent years the method of renal denervation became more common. For this procedure a catheter is pushed towards and into the renal artery through a transfemoral access. Once beeing in position the catheter discharges a high energy heat. With this energy it is possible to ablate nervous fibres in the vessels adventitia without harming too much of surrounding tissue. Meanwhile this method reveals a lack of efficiency of decreasing systolic blood pressure, even though it is technically feasible and safe. It is not possible to treat every patient with resistant hypertension by undergoing a catheter based renal denervation, e.g. because of anatomic characteristics. Now, the focus is on alternative methods and agents for performing renal denervation. Aim of this trial was to evaluate a percutaneous, periarterial application of an agent in consideration of safety, efficancy and feasibility. This trial embraced the evaluation of hypertone (5M) saline and Paclitaxel by percutaneous, periarterial application. Both were tested on 6 pigs each. The intervention has been done unilateral so that the second kidney served as control. The pigs have been under propofol anaesthesia plus systemic periinterventional fentanyl application and local anaesthesia. After 2 weeks in the Paclitaxel group and 4 weeks in the hypertonic saline group, the animals have been killed by euthanasia. To evaluate the intervention, a measurement of norepinephrin of both kidneys has been done by high pressure liquid chromatography. Additionally blood pressure measurements at three points of time and a histological examination were done. In this trial neither blood pressure or norepinephrin data nor the histological examination revealed a comprehensible succesful Intervention. None of the pigs showed any sign of complication during the procedure or in the postinterventional phase. Combining the results of this trial it has been shown, that this way of treatment in combination with the agents did fail to be succesful for renal denervation.