Bioinformatische Datenintegration und Analyse der Eigenschaften molekularer Interaktionen

Abstract

Mit der Veröffentlichung der Sequenz des humanen Genoms im Jahr 2001 wurde die theoretische Grundlage menschlichen Lebens bekannt. Dadurch konnten die in dem Genom kodierten Anweisungen, nach denen die Ribonukleinsäuren und Proteine des menschlichen Körpers zusammengesetzt werden, studiert werden. Die Hoffnung, dass sich daraus die Funktionsweise des gesamten Organismus ableiten ließe, wurde aber enttäuscht. Dies liegt unter anderem daran, dass Proteine nicht unabhängig von ihrer Umgebung aktiv, sondern Teil eines komplexen molekularen Netzwerks sind. In diesem bestehen vielfältige Interaktionen zwischen Proteinen, anderen Makromolekülen und Kleinstrukturen. Diese Wechselwirkungen ermöglichen überhaupt erst die komplexen Vorgänge, die in biologischen Organismen stattfinden. Die vorliegende Arbeit untersucht dieses Interaktionsnetzwerk, sowohl auf molekularer Ebene als auch mit Hilfe netzwerkbasierter Ansätze. Dazu werden zunächst geeignete Datensätze für die Analyse von Protein-Protein-Interaktionen einerseits und von Protein- Wirkstoff-Interaktionen andererseits erstellt. Die Protein-Protein- Interaktionen werden auf Charakteristika untersucht, die Hinweise geben können, welche Faktoren entscheidend für die Interaktionen sind. Die dabei gewonnenen Erkenntnisse werden zum Beispiel zur Vorhersage von molekularen Wechselwirkungen verwendet. Die Protein-Wirkstoff-Interaktionen werden als Teil des molekularen Interaktionsnetzwerks von einem netzwerkbasierten Standpunkt aus analysiert. Dabei steht vor allem die Frage im Vordergrund, inwiefern promiskuitive und nicht-promiskuitive Wirkstoffe beziehungsweise deren Zielproteine sich unterscheiden. Promiskuität von Wirkstoffen kann zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, daher sind diese Unterschiede als mögliche Ursachen der Promiskuität bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe von großem Interesse. Diese Arbeit leistet einen Beitrag zu einem umfassenden Verständnis molekularer Interaktionen. Bei der Erstellung der dafür nötigen Datensätze werden verschiedenartige Daten aus unterschiedlichen Quellen miteinander verknüpft. Daher ist ein wichtiger Aspekt der Arbeit, wie relevante Informationen erschlossen und integriert werden können. In diesem Zusammenhang spielt auch eine zweckmäßige Präsentation und Archivierung der gewonnenen Daten eine Rolle. Diese Aspekte werden im Zuge des technologischen Fortschritts in den Lebenswissenschaften eine immer größere Rolle spielen, da umfangreiche Datenmengen innerhalb kürzester Zeit erhoben werden können.

Publication of the preliminary sequence of the human genome in 2001 revealed the theoretical foundations of human life. Since then, the genetic instructions used to build ribonucleic acids and proteins in the human body can be studied. However, hopes that this will unveil how the whole organism works were disappointed. Part of the problem is that proteins are not active independent of their environment, but as parts of a complex molecular network. Within this network many interactions occur between proteins, other macromolecules and small compounds. These interactions enable the organism to fulfil a wide variety of complex tasks with a rather limited set of proteins. This thesis analyses this interaction network, both on a molecular level as well as by applying network-based approaches. For this purpose, well suited datasets are created in order to analyse protein-protein interactions on the one hand and interactions between proteins and active substances on the other hand. The protein-protein interactions are examined for characteristics that can indicate which features are crucial for them. The knowledge gained is used for example to predict molecular interactions. The interactions between proteins and active substances are analysed as parts of the molecular interaction network using network-based approaches. The key question tackled in this context is how promiscuous and non-promiscuous compounds and their respective targets differ. Promiscuity of active substances can lead to adverse reactions; therefore, these differences that may cause promiscuity are of great interest in drug design. This work contributes to a comprehensive understanding of molecular interactions. In order to create the necessary datasets data from heterogeneous sources are combined. Therefore, one important aspect of this work is how relevant information can be accessed and integrated. In this context presenting and storing the data in a convenient way is important as well. These aspects are becoming increasingly important due to the ongoing technological advancement in the life sciences that allows for obtaining greater datasets with less effort.