Chloroquin-Makulopathie: Risikofaktoren und Früherkennung

Abstract

Die (Hydroxy-)Chloroquin-Makulopathie ist eine seltene Erkrankung und ihre Diagnose im Frühstadium schwierig. Im fortgeschrittenen Stadium ist sie irreversibel und kann trotz Absetzen des Medikamentes zu einem progredienten visuellen Funktionsverlust führen. Diese Kombination macht die augenärztliche Vorsorge zu einer besonderen Herausforderung. Patientinnen mit Chloroquin- Makulopathie wurden sowohl hinsichtlich ihrer sehkraftbezogenen Lebensqualität als auch bezüglich des Umfangs der Früherkennungsuntersuchungen befragt. Auch im Vergleich zu PatientInnen mit andersartigen Netzhauterkrankungen zeigte sich die Lebensqualität der Chloroquin-Patientinnen hochgradig eingeschränkt. Zudem wurde nur die Hälfte der Patientinnen mit allen empfohlenen Screening- Methoden untersucht. Das erklärte Ziel der Vorsorge, die Diagnose der Erkrankung vor Symptombeginn, blieb die Ausnahme. Sowohl die Vernachlässigung relevanter Untersuchungsmethoden als auch die Fehlinterpretation pathologischer Befunde trägt zum Entstehen der Krankheit bei. Der Stellenwert einzelner Risikofaktoren wurde durch den Vergleich gesunder und erkrankter Chloroquin-PatientInnen untersucht. Die erkrankten PatientInnen waren signifikant älter und länger exponiert als die gesunden, die beiden Gruppen ließen sich aber nicht eindeutig voneinander trennen. Dies war der Anlass für molekulargenetische Untersuchungen von Genen, die Makulaerkrankungen ähnlichen Phänotyps verursachen (altersbedingte Makuladegeneration und Morbus Stargardt). Drei synonyme Varianten des ABCA4-Genes zeigten selbst nach Korrektur der Umweltfaktoren einen protektiven Effekt bezüglich der Entstehung einer toxischen Makulopathie. Es existiert also eine genetische Komponente der Erkrankung. Das multifokale Elektroretinogramm wird in den aktuellen Leitlinien der American Academy of Ophthalmology als Zusatzuntersuchung beim Screening auf toxische Makulaschäden empfohlen. Die Interpretation der Befunde ist bedingt durch die Komplexität und das Volumen der Daten allerdings schwieriger als z.B. bei der Perimetrie oder der retinalen Bildgebung. Um dies für wissenschaftliche Fragestellungen aber vor allem für den klinischen Alltag zu erleichtern wurde ein Computerprogramm entwickelt, das einen Vergleich mit Normwerten oder zwischen verschiedenen Patientengruppen unter anderem anhand von Differenzplots und t-Test-Plots ermöglicht. Zur Klärung des zeitlichen Verlaufs des toxischen Netzhautschadens wurden zusätzlich zu den PatientInnen mit dem Vollbild einer Chloroquin-Makulopathie zwei weitere Patientengruppen untersucht: 1. PatientInnen, die zwar Chloroquin einnehmen aber hierunter symptomlos sind bzw. keine klinischen Zeichen einer Makulopathie aufweisen; 2. PatientInnen mit einer Makulopathie im Frühstadium. Bei den asymptomatischen PatientInnen ergaben sich im multifokalen ERG allenfalls dezente Auffälligkeiten im Vergleich zu einer augengesunden Kontrollgruppe ohne Einnahme von Chloroquin. Dies belegt, dass der Makulopathie keine kontinuierliche Verschlechterung der Makulafunktion vorausgeht. PatientInnen mit einer Makulopathie im Frühstadium zeigten sowohl in der Perimetrie als auch dem OCT und dem multifokalen Elektroretinogramm eindeutig pathologische Befunde. Die Fundusautofluoreszenzaufnahme hingegen war regelrecht oder zumindest nicht auf typische Art im Sinne einer Schießscheibenmakulopathie verändert. Diese Methode eignet sich somit nicht zur Früherkennung. Die Zukunft des Screenings auf toxische Netzhautschäden liegt aus unserer Sicht in der automatisierten Auswertung kombinierter struktureller (optische Kohärenztomographie, Fundusautofluoreszenzaufnahme) und funktioneller (Perimetrie, multifokales Elektroretinogramm) Daten. Die genetische Risikoprofilierung vor Beginn einer (Hydroxy-)Chloroquin-Behandlung wäre wünschenswert. Die Kosteneffizienz ist derzeit noch nicht gegeben, was sich durch den Fortschritt im Bereich der Molekulargenetik aber in näherer Zukunft ändern könnte.

(Hydroxy-)chloroquine maculopathy is a rare disease and its early diagnosis is difficult. In the advanced stage, it is irreversible and may lead to a progressive loss of visual function despite discontinuation of the drug. This combination makes ophthalmic prevention challenging. Patients with chloroquine maculopathy were interviewed regarding their vision-related quality of life and the scope of the screening examinations. Even compared to patients with other types of retinal diseases, the quality of life of chloroquine patients was severely reduced. In addition, only half of the patients were screened using all recommended screening methods. The stated goal of screening, the diagnosis of the disease before symptom onset, remained the exception. Both the neglect of recommended examination methods and the misinterpretation of pathological findings contribute to the development of the disease. The significance of individual risk factors was examined by comparing chloroquine patients with and without maculopathy. The diseased patients were significantly older and longer exposed than the healthy patients, but the two groups could not be clearly separated. This was the reason for molecular genetic studies of genes causing macular diseases of similar phenotype (age- related macular degeneration and Stargardt's disease). Three synonymous variants of the ABCA4 gene showed a protective effect on the development of toxic maculopathy even after correction of environmental factors: Chloroquine maculopathy has a genetic component. The multifocal electroretinogram is recommended in the current guidelines of the American Academy of Ophthalmology as an additional screening method. However, due to the complexity and volume of the data, its interpretation is more difficult than visual fields or retinal imaging. In order to facilitate this for scientific questions and for everyday clinical routine, a computer program has been developed that enables a comparison with standard values or between different patient groups by calculating difference plots and t-test plots. To clarify the time course of toxic retinal damage, in addition to the patients with the full picture of chloroquine maculopathy, two further groups of patients were examined: 1. Patients who take chloroquine but who are symptomless and have no clinical signs of maculopathy; 2. Patients with early-stage maculopathy. In the asymptomatic patients, the multifocal electroretinogram at best revealed discreet abnormalities in comparison to a healthy control group without chloroquine intake. This proves that maculopathy is not preceded by a continuous deterioration of macular function. Patients with early-stage maculopathy showed clearly pathological findings in visual fields, OCT and in the multifocal electroretinogram. On the other hand, fundus autofluorescence imaging was normal or at least not altered in in the sense of a typical bull´s eye maculopathy. This method is therefore not suitable for early detection. From our point of view, the future of screening for toxic retinal damage lies in the automated evaluation of combined structural (optical coherence tomography, fundus autofluorescence imaging) and functional (visual fields, multifocal electroretinogram) data. Genetic risk profiling before starting (hydroxy-)chloroquine treatment would be desirable. Currently, there is no cost-effectiveness but this could change in the near future due to advances in molecular genetics.