Beatmungsassoziierter Lungenschaden bei Pneumokokkenpneumonie - therapeutisches Potenzial von Adrenomedullin

Abstract

Die maschinelle Beatmung ist eine alternativlose Intervention bei respiratorischem Versagen, welches zu einem Großteil durch schwere Pneumonien verursacht wird. Bei der Beatmung von vorgeschädigten Lungen kommt es zu einer Aggravierung der Lungenschädigung („Second Hit“), dessen Mechanismen noch weitestgehend ungeklärt sind. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein Modell der invasiven Beatmung bei Mäusen mit einer bestehenden Pneumokokkenpneumonie etabliert. Hierbei wurde insbesondere der Fokus auf Ventilator-Induced Lung Injury (VILI) und das daraus resultierende Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) mit Multiorganversagen (MOV) gelegt. Ein weiteres Ziel war die Untersuchung der Wirksamkeit des Polypeptids Adrenomedullin (AM) als möglicher therapeutischer Ansatz in diesem Modell während der Beatmungsperiode. Der Fokus der Untersuchung lag dabei auf der pulmonalvaskulären Permeabilität, der pulmonalen und systemischen Entzündungsreaktion, sowie der Apoptoserate in peripheren Organen als Zeichen eines Multiorganversagens (MOV). Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sogar eine sogenannte „lungenprotektive“ Beatmung mit Begrenzung der Beatmungsdrücke und -volumina und positivem End-exspiratorischem Druck (PEEP) den Lungenschaden bei Mäusen mit Pneumonie verschlechtert und die Progression der Pneumonie hin zu schwerem ARDS sowie zu Sepsis und MOV fördert. Es zeigten sich erhöhte Konzentrationen von proinflammatorischen Zytokinen sowohl in der Lunge, als auch im Blut, eine erhöhte alveolokapilläre Permeabilität und ein reduzierter P/F-Quotient als Zeichen einer verminderten Sauerstoffaufnahmekapazität. Ferner wurde extrapulmonal ein erhöhtes Aufkommen von apoptotischen Zellen im Leber- und Ileumgewebe als Zeichen des MOV dokumentiert. Exogen verabreichtes AM hatte eine Barriere-stabilisierende Wirkung und konnte die Lungencompliance verbessern. Außerdem zeigte sich unter AM-Behandlung eine reduzierte Apoptoserate in Ileum und Leber. Folglich hatte die Therapie mit AM einen protektiven Effekt gegenüber der Entwicklung eines MOV. Es ergaben sich hingegen keine Hinweise dafür, dass AM die Immunantwort des Wirtes beeinträchtigte. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit unterstützten die Empfehlung des Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) der European Medicines Agency (EMA), die im Jahre 2011 die Zuerkennung des Status für AM als ein Orphan Medicinal Product zur Behandlung des ARDS (EMA/COMP/169921/2010) ausgesprochen hat. AM ist ein vielversprechender Kandidat für eine adjuvante Therapie der schweren Pneumonie mit ARDS, Sepsis und extrapulmonaler Organschädigung durch Verringerung von Morbidität und Mortalität. Weitere Studien sind notwendig, um die genaueren Wirkweisen von AM und die Indikationen für einen therapeutischen Einsatz zu eruieren.

Mechanical ventilation is an essential intervention in case of respiratory failure which is often caused by severe pneumonia. Particularly pre-injured lungs are susceptible to ventilator-induced lung injury (VILI; “second hit”). However, the underlying mechanisms are still not fully understood. In this study, an experimental second-hit model of mechanical ventilation for six hours of mice with pneumococcal pneumonia was established. Analyses focused on on ventilator-induced lung injury (VILI) and the resulting acute respiratory distress syndrome (ARDS) with multi organ deficiency syndrome (MODS). A second goal was to investigate the therapeutic effect of adrenomedullin (AM) in this model. Analyses focused on lung permeability, pulmonary and systemic inflammation and extrapulmonary organ injury. The results of this study showed that even lung-protective mechanical ventilation worsened lung injury in mice with pneumonia. Ventilation induced progression of pneumonia into ARDS with severe sepsis and MODS. This was demonstrated by increased lung permeability, pro-inflammatory cytokine levels, and a reduced P/F-ratio. Furthermore, mechanical ventilation increased the number of apoptotic cells in extrapulmonary tissue (liver, ileum). Exogenous adrenomedullin was able to stabilize the endothelial barrier of the lung and thereby improve lung compliance. Additionally, AM reduced the number of apoptotic cells in extrapulmonary tissue. Thus, treatment with AM was protective against development of MODS. There were no signs for an effect of AM on the host immune response. The current results gave rise to a positive opinion from the Committee for Orphan Medicinal Products of the European Medicines Agency (EMA) recommending the granting of the development of AM as an orphan drug for the treatment of ARDS in 2011. AM could be a promising therapeutic agent for the treatment of severe pneumonia and ARDS, sepsis and MODS through reduction of morbidity and mortality. Further studies are necessary to evaluate the mechanisms of action of AM and its indication as a therapeutic agent.