Immunologische Veränderungen im Blut und in der Haut bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis unter systemischer (subkutaner) Therapie mit einem Selektin-Antagonisten (TBC 1269Z)

Abstract

Die Studie mit dem Pan-Selektin-Antagonisten TBC 1269Z wurde im Rahmen einer Pilotstudie an der Berliner Charité im Jahr 2001 durchgeführt. An der Studie nahmen fünf Patienten Teil, die an einer mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris litten. Das Medikament wurde an 14 aufeinander folgenden Tagen intralesional subkutan injiziert. Zur Beurteilung der Wirkung wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: ● Durchflußzytometrische Bestimmung von verschieden Lymphozytensub-populationen im peripheren Blut: CD45ROCD3, CD45ROCD4, CD45ROCD8, CD45RACD3, CD45RACD4, CD45RACD8, HLA-DRCD3, HLA-DRCD4, HLA-DRCD8, CD62-LCD3, CD62-LCD4, CD62-LCD8. ● Immunhistologische Bestimmung von CD3, CD4, CD8, CD20, HLA-DR, CD62-E, CD62-L und CD62-P positiven Zellen in der Haut. ● RT-PCR-Analyse zur Bestimmung der Zytokinexpression in der Haut (IFN-, IL-1-, IL-10, IL-12p35, IL-12p40, TNF-α, sowie von CD3). Zur Analyse wurden Hautproben an Tag 0 (vor Therapie), an Tag 14 (Ende der Therapie) und optional an Tag 28 (Ende der Nachbeobachtungsphase) entnommen sowie Blutproben für die FACS-Messung an Tag 0, Tag 7, Tag 14 und Tag 28. Der PASI, die Medikamentensicherheit und die Halbwertszeit wurden ebenfalls untersucht, sind jedoch nicht Gegenstand dieser Arbeit, sondern wurden separat in der Dissertation von Frau Sandra Philipp ausgewertet. Unter der Behandlung mit Bimosiamose disodium konnten nur vier statistisch signifikante Veränderungen der untersuchten Parameter gefunden werden (Abnahme der CD45RA CD8-positiven Zellen im Blut und Zunahme der HLA-DR CD8-positiven Zellen im Blut; Zunahme der CD8-positiven Zellen in der Epidermis unter der Therapie, Abnahme der CD62-P-positiven Zellen in der Dermis unter der Therapie). Durch die Selektin- Antagonisierung sollte die Lymphozytenmirgation in die psoriasiforme Haut verhindert werden. Zu erwarten gewesen war eine Reduktion dieser in den untersuchten Biopsien sowie evtl. eine Zunahme im Blut. Misst man die Extravasion der Lymphozyten anhand der mRNA-Expression von CD3, so konnte dies bei vier der fünf Patienten nachgewiesen werden. Die CD45RO-positiven Zellen wurden im Blut reduziert, was einer Normalisierung entspricht. Gleichzeitig kam es zu einer durchschnittlichen PASI-Reduktion von 25 % in nur 14 Tagen. Das Medikament müsste in einer längeren Studie mit einer größeren Anzahl von Patienten wiederholt werden, um genauere Aussagen über die Wirkung machen zu können. Auch sollte unbedingt untersucht werden, welche anderen Wirkmechanismen es geben kann, die durch dieses Medikament bedient werden könnten. Eine der Überlegungen führt dahin, dem E-Selektin eine Art Signalfunktion zuzusprechen. Die Wirkweise hiervon ist nicht geklärt (Hicks et al. 2005). Die Medikamente, die zur Zeit am Patienten getestet werden, ob Biologic oder small-molecule drug, werden ebenso wie alle bislang verfügbaren Medikamente die Psoriasis nicht heilen können. Die Studien, die im Rahmen der Medikamentenerprobung durchgeführt werden, können jedoch einen erheblichen Beitrag dazu leisten, immer mehr Details der Pathogenese zu enthüllen und diese weiter aufzuklären.

To proof the concept of the therapeutical use of the selektinantagonism bimosiamose in patients with server psoriasis five Patiens get the target 14 day intralesional applicated. Describing of the immunological changes in the blood (FACS: CD45RO+, CD45RA+, HLA-DR+, CD62L+ CD3+/CD4+/CD8+) and in the skin (Immunhistochemical:CD3+, CD4+, CD8+, CD45RO+, HLA-DR+, CD20+, CD62E+, CD62L+, CD62+, TaqMan PCR: IFN-, IL-1-, IL-10, IL-12p35, IL-12p40, TNF-α, andCD3). Four Parameters changed significantly under therapie with TBC1296Z. The CD54RA+CD8+ and the HLA-DR+CD8+ cells in the blood, the CD8+ and the CD62-P positive cells in the skin.