dc.contributor.author
Lumetzberger, Astrid
dc.date.accessioned
2018-06-07T14:31:56Z
dc.date.available
2004-06-16T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/21
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-4225
dc.description
1\. Titelblatt, Vorwort
2\. Inhaltsverzeichnis, Einleitung
3\. Problemstellung
4\. Chemisch-Pharmakologischer Teil
5\. ExperimentellerTeil
6\. Zusammenfassung
7\. Literaturverzeichnis
8\. Abkürzungsverzeichnis
9\. Anhang
dc.description.abstract
Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung von Rezeptor-Protein-Tyrosin-Kinase
(RPTK)-Inhibitoren. Mit Hilfe inhibitorisch wirkender Substanzen soll es
gelingen, durch Proteinkinase-Signaling gesteuerte Prozesse zu hemmen und so
unter anderem das Wachstum und die Metastasierung von Karzinomen zu
unterbinden sowie die Apoptose von Tumorzellen zu induzieren. Der erste
Abschnitt der Arbeit beschäftigt sich mit Substanzen, die eng an den
Proteinkinase-inhibitorisch wirkenden Naturstoff Staurosporin angelehnt sind.
Da diese entwickelten Kondensationsprodukte aus dem 4-Pyrondialdehyd und
2-Indolinonen schlecht löslich waren, wurden diese nicht weiterverfolgt. Im
zweiten Teil der Arbeit wurden mit bisher unbekannten 4-Pyron- und 4-Pyridon-
Derivaten verknüpfte 2-Indolinon-Monokondensationsprodukte als VEGFR-TK-
Inhibitoren synthetisiert. Dabei wurden zunächst unbekannte 4-Pyronaldehyde
hergestellt, die mit 2-Indolinon zum unerwünschten E-Isomer kondensiert
wurden. Danach wurde der 4-Pyron-Sauerstoff in einen 4-Pyridon-Stickstoff
umgewandelt. Diese Ringtransformation konnte unter Konfigurationsänderung zum
Z-Isomer, das für die Wirkung essentiell ist, bewerkstelligt werden. Die
Konfiguration der Substanzen wurde mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse und
der NOESY-1D-Spektroskopie bewiesen. Außerdem sollte eine
Aktivitätsverbesserung durch die Einführung eines Substituenten in Position 5'
der 4-Pyridon-Untereinheit gelingen. Dazu wird eine Synthese ausgehend von der
Kojisäure durchgeführt. Der zunächst hergestellte, Methoxy-substituierte
4-Pyronaldehyd mit zusätzlicher Methoxy-Gruppe wird mit 2-Indolinon
kondensiert. Der Austausch des Ringsauerstoffs im 4-Pyron durch NH zum
4-Pyridon gelingt allerdings nicht. Deshalb wurde der Ligandenaustausch nicht
erst auf der letzten Synthesestufe, sondern schon im früheren Stadium
durchgeführt. Nach Kondensation des 4-Pyridon-Derivates mit 2-Indolinon wurde
hier das Z-Isomer direkt erhalten. Eine Kettenverlängerung der Substanz in
Position 5' gelang allerdings nicht, da nach Demethylierung ein Hydrochlorid
eines dihydroxylierten Pyridin-Derivates entstanden war und daher unbrauchbare
Diether zu erwarten waren. Im letzten Abschnitt der Arbeit sollte die
Entwicklung von VEGFR-TK-Inhibitoren mit der Herstellung von
4-Anilinochinazolinen fortgeführt werden. In der Reihe der Gruppe der
4-Anilinochinazoline gibt es mit ZD6474, sowohl einen bekannten Vertreter mit
VEGFR-TK-inhibitorischer Aktivität, als auch mit Gefitinib (Iressa®) einen
selektiven EGFR-TK-Inhibitor (AstraZeneca). Aus Vorarbeiten in der
Arbeitsgruppe sind 4-Anilinochinazolin-Derivate bekannt, die in Anlehnung an
den Naturstoff Lavendustin A synthetisiert wurden. Es handelt sich dabei um
potente EGFR-TK-Inhibitoren, die durch Einführung eines zusätzlichen
Substituenten optimiert werden sollten. Die Herstellung eines
6,7-disubstituierten 4-Anilinochinazolin-Derivates mit Lavendustin
A-Teilstruktur konnte nach Einführung einer Methoxy-Gruppe in Position 7
realisiert werden. Die Aufreinigung der Substanz gestaltete sich als
problematisch, so dass mit verschiedenen Trennverfahren gearbeitet wurde. Nach
Trennversuch mit Säulenchromatographie, Dickschicht- und
Rotationschromatographie gelang es erst mit Hilfe der präparativen HPLC-
Säulenchromatographie wenig Substanz rein zu erhalten. Bei der Aufreinigung
wurde deutlich, dass Stabilitätsprobleme auftauchen, die mit Hilfe
massenspektrometrischer Analysemethoden diskutiert wurden. Es zeigte sich,
dass die Instabilität der Substanz auf die Ausbildung einer durchkonjugierten
Chinon-Imin-Form im Molekül zurückgeführt werden kann. Obwohl der Verlauf der
Zersetzung während der Testung nicht beurteilt werden kann, weist die Substanz
eine verbesserte EGFR-TK-inhibitorische Aktivität auf. Durch die erfolgreiche
Herstellung eines 4-Anilinochinazolins mit 6,7-Disubstiution wurde daher die
Strategie zur Optimierung der bisher synthetisierten Verbindungen bestätigt.
de
dc.description.abstract
The aim of the present thesis was the development of inhibitors of receptor
tyrosine kinases (RTKs). In the area of cancer, RTKs play important roles in
the prozess of tumor development and spread. In this regard, RTKs have been
involved in tumor growth, survival, metastasis and angiogenesis. Targeting the
RTKs with small-molecule inhibitors has attracted considerable attention. The
first section of the thesis describes the development of substances, which
were designed in accordance to Staurosporin, a natural potent proteine kinase
inhibitor. Because of the poor solubility of the condensation products of
4-pyrone dialdehyde and two molecules of indolin-2-ones, the further
development of these substances was terminated. The aim of the second section
was to combine so far unknown 4-pyrone- and 4-pyridone-derivatives with one
molecule indolin-2-on, which exhibit selectivity toward VEGFR tyrosine kinase.
First the unknown 4-pyrones had to be synthesized. By Knoevenagel-condensation
the E-isomer is formated from the 4-pyrone aldehyde and indoline-2-one. With
respect to the pharmacological results the Z-isomer is desired. The last stage
therefor is to realize the E-Z-isomerization. This is possible by ring-
transformation. The konfiguration was determined by X-ray technique and NOESY-
1D analysis. To optimize the 3-substiuted indoline-2-ones, a polar
substitution at the C-5' position of the pyridone heterocycle was planned. The
synthesis was starting from Kojic acid, which is a natural product, isolated
from Aspergillus oryzae. Kojic acid itself has antibiotic properties against
gram-positive, gram-negative organisms, yeasts and fungi. First the 4-pyrone
aldehyde with additional methoxy-group had to be prepared. After condensation
with indolin-2-one all attempts to realize the O-NH-exchange did not led to
the desired product. Therefor the ring-transformation was not practized at the
last stage of the synthesis but at an earlier step. After condensation of the
4-pyridone aldehyde with indolin-2-one the Z-isomer was obtained. An extension
of the side chain in C-5' position was not possible, because after
demethylation resulted a dihydroxylated pyridine-derivative and unusable
diether were expected. The last section discusses the synthesis of
4-anilinoquinazolines, a continuation of the development of the VEGFR tyrosine
kinase inhibitors. Within the class of 4-anilinoquinazolines exist substances
with selective VEGFR tyrosine kinase inhibitory activity (ZD6474) and also
with selective EGFR tyrosine kinase inhibitory activity (Iressa®). From
previous works 4-anilinoquinazolines with 2,5-dihydroxybenzylamino side chain
following the strucutre of the Lavendustin A pharmacophore with potent EGFR
tyrosine kinase inhibitory activity are known. These structures were to
optimize through introduction of an additional substituent. The synthesis of a
6,7-disubstituted 4-anilinoquinazoline was realized by introduce a methoxy-
group in position 7 of the 4-anilinoquinazoline. The purification of the crude
turned out to be problematic. After attempts to purify the substance by
different kinds of chromatography, only HPLC chromatographie led to small
amounts of the purified substance. During the purification it got obvious,
that the substance was not stable. The problems with the stability were
discussed with the results of mass spectra and could have there roots in the
creation of a stabile quinone imine form. Although the decomposition of the
substance during the EGFR tyrosine kinase inhibitory tests is unknown the
results were remarkable. 6,7-Disubstitution improves the EGFR tyrosine kinase
inhibitory activity and this confirms the strategy for the optimerization of
4-anilinquinazolines.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
vascular endothelial growth factor receptor
dc.subject
epidermal growth factor receptor
dc.subject
tyrosine kinase
dc.subject
small-molecule inhibitors
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie::540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
dc.title
Potentielle VEGFR- und EGFR- Tyrosinkinase-Inhibitoren des 2-Indolinon- und
des 4-Anilinochinazolin-Typs
dc.contributor.firstReferee
Professor Dr. Werner Löwe
dc.contributor.furtherReferee
Professor Dr. Klaus Rehse
dc.date.accepted
2004-05-26
dc.date.embargoEnd
2004-06-24
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-2004001522
dc.title.translated
Potential inhibitors of VEGFR and EGFR tyrosine kinase of the 2-indolinon and
the 4-anilinoquinazoline type
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000001265
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2004/152/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000001265
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access