Cell-type-specific modulation of a hippocampal microcircuit by serotonin

Abstract

The serotonergic system is a subcortical neuromodulatory center that controls cortical information processing in a state-dependent manner. Dysregulations of serotonergic neurotransmission and/or neuromodulation are thought to play an important role in many neuropsychiatric diseases such as depression and schizophrenia. In the hippocampus, ascending serotonergic fibers originating from the median raphe nuclei project mainly onto GABAergic interneurons. This highly diverse subgroup of hippocampal neurons effectively controls the input and the output of principal neurons, which represent by far the most abundant group of neurons in the hippocampus. We addressed the question of how serotonin affects excitatory glutamatergic transmission onto these interneurons, in particular onto basket cells, which provide the major source of perisomatic inhibition. This form of inhibition is ideally suited to control the spiking and therefore the output of pyramidal neurons. Basket cells are divided into two subgroups, one expressing the calcium-binding protein parvalbumin, the other expressing the neuropeptide cholecystokinin. We found that serotonin selectively reduces synaptic excitation of cholecystokinin-expressing interneurons via presynaptic serotonin 1B (5-HT1B) heteroreceptors that are highly expressed in CA1 pyramidal neurons. We were able to show that this reduction is input-specific and that, as a result, serotonin selectively decreases feedback inhibition in hippocampal area CA1 via activation of 5-HT1B heteroreceptors. This reduction allows CA1 pyramidal neurons to integrate inputs for spike-generation during a broader time window. Furthermore, we found that on the network level, activation of 5-HT1B receptors increases the power of gamma oscillatory activity in hippocampal area CA1 both in vitro and in vivo. To conclude, in this work we provide evidence for a specific serotonergic modulation of a defined microcircuit in area CA1 of the hippocampus.

Das serotonerge System ist ein subkorticales, neuromodulatorisches Zentrum, welches die Informationsverarbeitung im Kortex abhängig vom Zustand des Organismus kontrolliert. Es wird angenommen, dass Störungen der serotonergen Neurotransmission und/oder Neuromodulation eine bedeutende Rolle für viele neuropsychiatrische Erkrankungen spielen, zum Beispiel bei rezidivierenden depressiven Störungen oder bei Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis. Serotonerge Fasern des Nucleus raphe medianus projizieren im Hippocampus vornehmlich auf GABAerge Interneurone. Diese äußerst heterogene Zellgruppe kontrolliert die afferenten wie efferenten Signale von Pyramidenzellen, welche die quantitativ größte Zellgruppe im Hippocampus darstellen. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Frage, ob und auf welche Weise die erregende, glutamaterge Neurotransmission, die auf diese Interneurone projiziert, von Serotonin beeinflusst wird. Dabei interessierten wir uns vor allem für eine Untergruppe dieser Interneurone, sogenannte Korbzellen, die den Hauptanteil der perisomatischen Hemmung ausmachen. Diese spezielle Form der Hemmung ist besonders geeignet, das Auftreten von Aktionspotentialen und daher die efferenten Signale von Pyramidenzellen zu kontrollieren. Korbzellen können wiederum in zwei Untergruppen unterteilt werden, nämlich in jene, die das kalzium-bindende Protein Parvalbumin und in jene, die das Neuropeptid Cholezystokinin (CCK) exprimieren. Ein Ergebnis dieser Arbeit ist nun, dass Serotonin, vermittelt durch präsynaptische 5-HT1B Rezeptoren, selektiv die erregende, glutamaterge Neurotransmission auf CCK-positive Interneurone reduziert. Diese sogenannten Heterorezeptoren werden besonders ausgeprägt in CA1 Pyramidenzellen des Hippocampus exprimiert. Daran anschließend konnten wir aufzeigen, dass die Reduzierung der glutamatergen synaptischen Übertragung vom Ursprung der afferenten Fasern abhängt und auf Fasern die von CA1 Pyramidenzellen herrühren beschränkt ist. Als Folge dieser Reduktion durch 5-HT1B Rezeptoren zeigte sich eine selektive Verringerung der rückgekoppelten Hemmung von CA1 Pyramidenzellen durch CCK-positive Interneurone und konsequenterweise wurde es den Pyramidenzellen damit ermöglicht, unterschiedliche Afferenzen in einem erweiterten Zeitfenster für die Initiierung von Aktionspotentialen zu integrieren. Nicht zuletzt konnten wir schließlich zeigen, dass die Aktivierung von 5-HT1B Heterorezeptoren auf glutamatergen Fasern Gamma-Oszillationen in ihrer Ausprägung sowohl in vivo als auch in vitro verstärkt. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit eine spezifische neuromodulatorische Funktion von Serotonin in einem reduzierten und definierten neuronalen Schaltkreis aufgezeigt werden.