Verbesserung der Kontraktilität von Dünndarmstreifen bei nekrotisierender Pankreatitis durch NO-Antagonismus und Einfluss von Endotoxin

Abstract

Durch die akut-nekrotisierende Pankreatitis nimmt die Kontraktilitaet des Darms massiv ab. Diese Komplikation ist wahrscheinlich die Ursache der Motilitaetsreduktion, was zur Folge hat, dass durch die bakterielle Translokation darmstaendige Bakterien und deren Bestandteilen in die mesenterialen Lymphknoten und in weiter entfernt liegende Organe wie zum Beispiel Leber, Lunge und Niere gelangen.3,13 Mit diesem Prozess beginnt die Sepsis6. In der Klinik ist das die schwerwiegendste Komplikation, die mit einer hohen Letalitaet verbunden ist. Diese Studie hat ihren Ansatz darin genommen, die Produktion des Mediators NO zu blockieren, um die Reduktion der Motilitaet zu verhindern. Dazu wird der NO-Antagonist l-Nitro-Arginin eingesetzt. Als kompetitiver Inhibitor wird durch L-NAG die NO-Synthase gehemmt und somit das Angebot an NO verringert. In dieser Versuchsreihe wird gezeigt, dass l-Nitro-Arginin die Kontraktilitaet deutlich steigert. Das gilt in gleichem Masse fuer die Kontrolltiere als auch fuer die Tiere mit akut- nekrotisierender Pankreatitis. Bei beiden Gruppen ist dieser Effekt allerdings nicht von langanhaltender Dauer. Fuer die Klinik ist diese Beobachtung wichtig, denn die Besserung der Kontraktilitaetsreduktion des Darms ist ein moeglicher Therapieansatz. Allerdings eignet sich l-Nitro-Arginin mit seiner kombinierten Wirkung aus NO-Antagonismus und muscarinergem Antagonismus nicht zur Therapie, da die Wirkung nach wenigen Minuten verloren geht, und sich die Motilitaet dann wieder rasch verschlechtert. Die Studie untersucht weiterhin, ob es zu einer Reduktion der Kontraktilitaet bei intraperitonealer Gabe von Endotoxin kommt, beziehungsweise ob die reduzierte Peristaltik durch diese weiter verschlechtert wird. Bei den Kontrolltieren haben Lipopolysaccharide keine Wirkung, wie auch bei akut-nekrotisierender Pankreatitis. Diese Beobachtungen zeigen, dass das intraperitoneal applizierte Endotoxin keinen weiteren Einfluss auf die Kontraktilitaet des Darms hat. Fuer die Klinik bedeutet dieses, dass Endotoxin fuer die Kontraktilitaetsstoerung kein Botenstoff ist und das NO-Systems nicht wesentlich beeinflusst. Es wird noch geklaert, ob der NO-Antagonist l-Nitro-Arginin einen Einfluss auf die Kontraktilitaet des Darms bei den mit Lipopolysacchariden behandelten Tieren hat. Dabei kann beobachtet werden, dass auch in diesen Gruppen die Kontraktilitaet durch das L-NAG gesteigert werden kann. Allerdings ist dieser Effekt wiederum zeitlich sehr beschraenkt und nach wenigen Minuten nimmt die Motilitaet wieder ab. LPS beeinflusst demnach nicht das NO-System in der Darmwand. Ob dieser Effekt dosisabhaengig ist bleibt offen. Der potentielle Therapieeinsatz der Motilitaetsstoerung bei ANP durch NO-Antagonismus wird durch Endotoxin nicht gefaehrdet. L-Nitro-Arginin ist ein effektiver Inhibitor der NO-Synthase, hat aber eine nur sehr kurz anhaltende Wirkung. Fuer die Therapie muessen deshalb andere NO-Synthesehemmer untersucht und verwendet werden.

Acute necrotizing pancreatitis significantly decreases the contractility of the gut. This complication of acute necrotizing pancreatitis may cause the reduced motility and the following bacterial translocation of bacteria of the gut and their components into mesenterial lymphknotes and far away organs like liver, lungs and kidneys. This is the beginning of sepsis. In the clinic this is the most crucial complication combined with a very high grade of case fatality. In this study the nitric oxide (NO) production was inhibited in order to reduce the decreased motility of the gut. Therefore the nitric oxide inhibitor l-nitro-arginine (L-NAG) was used. L-nitro-arginine is a competitive inhibitor of the nitric oxide synthase and causes a reduced pool of NO. This study shows the significant increase of contractility caused by L-NAG in the control group as well as in the acute necrotizing pancreatitis group. This effect was only noticed during a short period of time. For the clinic this is a very important result because of the possible therapy concept. But l-nitro- arginine is not a proper inhibitor because of the nitric oxide antagonism and the muscarinerge antagonism. L-NAG increases the contractility for a short period of time followed by a decreased motility. Further this study shows that lipopolysaccharide does not additively reduce contractility neither in the control group nor in the group with acute necrotizing pancreatitis. This result shows that endotoxine consequently is no mediator of the nitric oxide system. In addiction this study shows that l-nitro-arginine has the same effect of increased contractility in both groups with endotoxine. This increase was only noticed for a short period of time like in the groups without endotoxine. It is not quite sure if this effect is dependent on the endotoxine dose. The effect of l-nitro-arginine cannot be influenced by endotoxine. Because of the combined inhibition of NO-synthase and the muscarinerge antagonism L-NAG is not a proper therapy for reduced contractility in acute necrotizing pancreatitis. For the improvement of this effect there would be a need for further examinations of other NO-synthase inhibitors.