dc.contributor.author
Lippmann, Kristina
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:06:24Z
dc.date.available
2016-11-17T11:58:58.171Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/2058
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6260
dc.description.abstract
Aquired epilepsies in the elderly often result from brain lesions associated
with bloodbrain barrier (BBB)-disruption like stroke, trauma, tumors or brain
infections. Post-stroke epilepsy can thereby be related to cognitive decline
and poor neurological outcome. Seizures and spreading depolarization arise as
characteristic activity from ischemic lesions but may also contribute to
lesion progression and reorganization of the adjacent neural network and are
therefore critical electrophysiological correlates of the pathophysiology. As
an important structure for memory consolidation but also as a very sensitive
area for epileptogenesis, the hippocampus is a crucial structure for
investigating mechanisms underlying the pathophysiology of BBB-dysfunctional
induced changes in synaptic plasiticity and neural network activity. To
elucidate mechanisms underlying the pathophysiology I investigated with a
multi-methodological approach different aspects of changes in rat hippocampus
following neocortical photothrombosis using magnetic resonance imaging,
intracranial pressure and electrophysiological measurements as well as gene
expression analysis. Cortical photothrombosis was associated with early peri-
ischemic BBB dysfunction that included the underlying, ipsilateral hippocampus
and increased intracranial pressure, both preceding the occurrence of
vasogenic edema. Intrahippocampal field potential recordings revealed
electrographic seizures within the first week in two thirds of animals.
Predominantly seizing animals displayed an increase in theta and reduction in
gamma frequency bands indicating disturbed inhibitory activity. Synaptic
interactions and plasticity were studied in parasagittal hippocampal slices at
24 hrs and 7 days post-stroke. Field potential recordings in CA1 and CA3
uncovered multiple population spikes, epileptiform episodes and spreading
depolarizations at 24 hrs declining at day 7. However, input-output analysis
revealed that fEPSP-spike coupling was significantly enhanced at 7 days. In
addition, CA1 feedback and feedforward inhibition were diminished over the
first week. Slices generating epileptiform activity at 7 days revealed
impaired bidirectional long-term plasticity following high and low frequency
stimulation protocols. Supporting these findings, microarray and PCR data
confirmed changes in expression of astrocyte-related genes and suggested
downregulation in expression of GABAA-receptor subunits. In conclusion, BBB
dysfunction in the peri-infarct hippocampus is within the first week related
to hyperexcitability, early disinhibition and abnormal synaptic plasticity.
Thus, the data reveal a strong connection between hippocampal neural networks
presenting epileptiform activity and disturbed oscillatory activity as well as
long-term plasticity. These insights reveal possible new diagnostic monitoring
opportunities in finding patients at risk for epileptogenesis and cognitive
impairment associated with peri-lesional BBB-dysfunction.
de
dc.description.abstract
Erworbene Epilepsien in älteren Menschen resultieren häufig aus Hirnläsionen
assoziiert mit Bluthirnschranken (BHS)-Störungen wie Schlaganfall, Trauma,
Hirntumoren oder -entzündungen. Nach Schlaganfall entstandene Epilepsien
können dabei mit kognitivem Abbau und schlechten neurologischen Ergebnissen
verbunden sein. Krampfanfälle und Streudepolarisierungen (Spreading
depolarizations) entstehen ferner oft als charakteristische Aktivität aus der
ischämischen Läsion, können aber auch zur Läsionsausweitung und Reorganisation
des anliegenden neuralen Netzwerkes beitragen und sind deshalb wegweisende
elektrophysiologische Korrelate der Pathophysiologie. Als eine wichtige
Struktur für die Gedächtniskonsolidierung aber auch als sensibles Areal der
Epilepsieentstehung, ist der Hippokampus eine entscheidende Struktur um die
pathophysiologischen Mechanismen zu untersuchen, die den BHSStörung
induzierten Veränderungen der synaptischen Plastizität und der neuralen
Netzwerkaktivitäten unterliegen. Zur mechanistischen Aufklärung der
zugrundeliegenden Netzwerkpathophysiologie untersuchte ich verschiedene
Aspekte der Veränderungen im Hippokampus der Ratte nach einer neokortikalen
Photothrombose. Dabei verwendete ich vielseitige Methoden wie die Magnet
Resonanz Tomographie, Hindruckmessungen, elektrophysiologische Ableitungen und
Genexpressionsanalysen. Die kortikale Photothrombose war mit einer früh
auftretenden peri-ischämischen BHS-Störung im darunterliegenden, ipsilateralen
Hippocampus und erhöhtem Hirndruck assoziiert, welche der Entwicklung eines
vasogenen Ödems vorrausgingen. Intrahippokampale Feldpotentialableitungen
präsentierten innerhalb der ersten Woche nach Schlaganfall in zweidrittel der
Tiere elektrographische Krampfanfälle. Vor allem krampfende Tiere zeigten
sowohl einen Anstieg in Theta- als auch einen Abfall in Gammafrequenzbändern,
was auf eine gestörte inhibitorische Aktivität hinweist. Synaptische
Interaktionen und Plastizität wurden nach 24 h und 7 Tagen nach Schlaganfall
in parasagittalen hippokampalen Hirnschnitten untersucht.
Feldpotentialableitungen in CA1 und CA3 deckten multiple ‚population spikes’,
epileptiforme Episoden und Streudepolarisierungen nach 24 h auf, welche nach 7
Tagen rückläufig waren. Allerdings zeigten Eingangs-Ausgangs-Analysen, dass
die fEPSP-Spike Kopplung nach 7 Tagen signifikant erhöht war. Des Weiteren
waren die feedback- und feedforward-Hemmungen in CA1 innerhalb der ersten
Woche vermindert. Am 7. Tag präsentierten Hirnschnitte mit epileptiformer
Aktivität eine beeinträchtigte bidirektionale Langzeitplastizität nach hoch-
und niederfrequenten Stimulationsprotokollen. Unterstützend für diese
Erkenntnisse bestätigten Microarray und PCR-Daten Expressionsveränderungen in
Astrozyten-bezogenen Genen und deuteten eine verminderte Expression in GABAA-
Rezeptor Subtypen an. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass BHS-Störung im
peri-Infarkt Hippokampus innerhalb der ersten Woche mit Übererregbarkeit,
früher Disinhibition und abnormer synaptischer Plastizität assoziiert ist.
Dadurch stellen die Daten eine enge Verbindung zwischen hippokampalen neuralen
Netzwerken mit epileptiformer Aktivität und gestörter oszillatorischer
Aktivität sowie Langzeitplastizität dar. Diese Erkenntnisse zeigen neue,
etwaige diagnostische Überwachungsmöglichkeiten auf, um Patienten zu
entdecken, die potentiell in Gefahr sind eine Epilepsie sowie kognitive
Einschränkungen im Rahmen einer peri-läsionalen BHS-Störung zu entwickeln.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
blood-brain barrier-disruption
dc.subject
epileptogenesis
dc.subject
spreading depolarizations, synaptic plastitcity
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Altered network oscillations and synaptic plasticity in the blood-brain
barrier-disrupted peri-infarct hippocampus are related to epileptiform
activity and impaired GABAergic inhibition
dc.contributor.contact
Kristina.Lippmann@medizin.uni-leipzig.de
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2016-12-09
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000103002-4
dc.title.translated
Veränderte Netzwerk-Oszillationen und synaptische Plastizität stehen im Blut-
Hirn-Schranken-gestörten peri-infarkt Hippocampus in Verbindung mit
epileptiformer Aktivität und beeinträchtigter GABAerger Inhibition
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000103002
refubium.note.author
Publikationspromotion
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FUDISS_derivate_000000020022
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access