Antenatale Glukokortikoid-Therapie, fetale Programmierung und die Rolle der Plazenta

Abstract

Epidemiologische und experimentelle Studien haben einen wichtigen Zusammenhang zwischen intrauteriner Wachstumsrestriktion, niedrigem Plazenta- und Geburtsgewicht einerseits und der fetalen Prägung von Erkrankungen im späteren Leben andererseits gezeigt. In den Untersuchungen am Schaf zur maternalen GC- Behandlung sowohl in der Früh- als auch in der Spätschwangerschaft konnten eine Reduktion des Geburtsgewichts sowie Veränderungen in den Organgewichten nachgewiesen werden. Auch funktionelle Veränderungen mit einer veränderten HPA-Achensaktivität sowohl in der Fetalperiode als auch postnatal konnten nach maternaler GC-Behandlung gezeigt werden. Eine mögliche Rolle für die GC- vermittelten Prägungseffekte kommt hierbei der Plazenta zu. Die Auswirkungen von maternalen GC auf die BNC beim Schaf und eine damit einhergehenden Reduktion des plazentaren Wachstumshormons könnten eine Erklärung für die Reduzierung des Fetalgewichts nach BET-Behandlung sein, entweder direkt oder über die Regulation assoziierter Stoffwechselwege. In Untersuchungen zu den potenziellen Regulationsmechanismen der BNC via GR konnten wir erstmals drei unterschiedliche Aktivitäts- bzw. Reifungsformen von BNC nachweisen. Die GC- Behandlung führte zu einem veränderten Verteilungsmuster mit einer Reduktion der Anzahl an „inaktiven“ BNC und einem Shift zu den „aktiven“ BNC. Von besonderer Bedeutung sind hierbei unsere Beobachtungen zu den geschlechtsspezifischen Anpassungsstrategien an das intrauterin veränderte Milieu nach GC-Therapie. Unsere Daten zu den GR-Proteinleveln (GRt, GRα) lassen ähnlich den kürzlich publizierten Daten in der humanen Plazenta das Vorhandensein noch weiterer GR-Isoformen vermuten, die für die geschlechtsspezifischen Unterschiede und GC-Sensibilität verantwortlich sein könnten. Während bei weiblichen Feten offenbar eine konstante plazentare GC- Empfindlichkeit aufrechterhalten wird (konstante GRt-Spiegel), möglicherweise im Sinne einer präferenziellen Überlebensstrategie zur Sicherung der Reproduktionsfähigkeit und Arterhaltung, scheint es bei männlichen Feten infolge erhöhter GC-Exposition zu einem mindestens temporären Zustand erworbener plazentarer GC-Resistenz zu kommen (verminderte GRt-Spiegel am Tag 125). Wir vermuten, dass die geschlechtsspezifische Sensibilität gegenüber GC durch eine unterschiedliche Verteilung, Expression und/oder Interaktion von plazentaren GR-Isoformen bedingt ist und die maternale GC-Exposition diese nachhaltig beeinflusst. Übertragen auf den Menschen wurden sowohl in retrospektiven Fallkontrollstudien bei Einlings- und Mehrlingsschwangerschaften als auch in einer prospektiven Studie die Auswirkungen der maternalen antenatalen GC-Exposition beim Menschen bei drohender Frühgeburt untersucht. Auch in diesen Studien konnten wir wachstumsvermindernde Eigenschaften antenataler BET-Therapie sowohl vorgeburtlich durch pränatalen Ultraschall als auch zum Zeitpunkt der Geburt nachweisen. Eine eindrückliche BET-Dosisabhängigkeit konnte gezeigt werden, wobei eine höhere BET-Dosierung mit einer stärkeren Verringerung des Wachstums verbunden war, nicht jedoch wie bislang vereinzelt vermutet, mit einer verbesserten neonatalen Morbidität oder Mortalität einherging. Untersuchungen an Zwillingen zeigten, dass die geschlechtsspezifisch unterschiedliche Beeinträchtigung des fetalen Wachstums durch die antenatale GC-Therapie nicht nur durch den Einfluss der Genetik erklärbar ist, sondern hier der Rolle von Geschlechtshormonen für die GC-Sensibilität im Sinne einer hormonalen Prägung eine besondere Rolle zukommen dürfte. Der Plazenta kommt hierbei natürlich eine besondere Bedeutung zu. Unsere Untersuchungen lassen vermuten, dass die Plazenta, mehr als bisher angenommen eine wichtige Rolle im Zusammenhang mit der fetalen Prägung spielt. Die morphologischen und strukturellen Eigenschaften der Plazenta, die Plazentagröße, die Blutversorgung, das Vorhandensein von Transportermolekülen und die Fähigkeit der Plazenta, Nährstoffe selbst zu verstoffwechseln und Hormone zu produzieren, sind hier von besonderer Bedeutung. Im Gegensatz zum Tierexperiment konnte in unseren Studien am Menschen ein direkter kausaler Zusammenhang zwischen GC-induzierter fetaler Gewichtsreduktion und dem humanen plazentaren Wachstumshormon Plazentalaktogen nicht nachgewiesen werden.

Epidemiological and experimental studies have shown an important link between intrauterine growth restriction, low placental and birth weight and the association for fetal programming of later life disease. A reduction in birth weight as well as changes in organ weights could be demonstrated in sheep after maternal glucocorticoid (GC)-treatment in both early and late pregnancy. In addition, maternal GC-treatment resulted in functional altered hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity both in the fetal period and postnatal. The placenta may play an important role in fetal programming and in the GC-mediated effects. In sheep, the reduction of fetal weight after BET treatment was associated with reduced placental binucleate cell (BNC) numbers and a concomitant reduction in placental growth hormone and might therefore be an explanation for the growth impairment after GC-treatment, either directly or via the regulation of associated metabolic pathways. In studies on the potential regulatory mechanisms of the BNC via glucocorticoid receptors (GR), we were able to demonstrate for the first time three different activity and maturation forms of BNC. The GC-treatment resulted in a modified distribution pattern with a reduction in the number of "inactive" BNC and a shift to the "active" BNC. Of particular importance are our observations on the gender-specific adaptation strategies to the intrauterine-altered environment after GC-therapy. Our data on GR protein levels (GRt, GRα) suggest, similar to the recently published data in the human placenta, the presence of further GR isoforms that could be responsible for gender-specific differences and GC sensitivity. While female fetuses appear to maintain a constant placental GC sensitivity (constant GRt levels), possibly in the sense of a preferential survival strategy to ensure reproducibility and species retention, in males, antenatal GC-treatment resulted, at least temporarily, in placental GC-resistance (reduced GRt levels on day 125). We suspect that the gender-specific sensitivity to GCs is due to a different distribution, expression and/or interaction of placental GR isoforms, and that the maternal GC-exposure affects them sustainably. Transferred to humans, the effects of maternal antenatal GC-exposure during impending premature births were investigated both in retrospective case control studies in single and multiple pregnancies as well as in a prospective study. In these studies, we were also able to detect growth-diminishing effects of antenatal BET therapy in prenatal ultrasound as well as at the time of birth. An impressive BET-dose dependency could be demonstrated, with a higher BET dose associated with a more severe reduction in growth without improvement of neonatal morbidity or mortality. Studies on twins showed that gender-specific differences in fetal growth can not be explained by the influence of genetics alone, and that the role of sex hormones for the GC sensitivity, in the sense of hormonal programming, plays an important role. The placenta is, of course, of particular importance here and our studies support that the placenta plays an important role in fetal programming. The morphological and structural characteristics of the placenta, the placenta size, the blood supply, the presence of transporter molecules and the ability of the placenta to metabolise nutrients themselves and to produce hormones are of particular importance.