Eine prospektiv-randomisierte, doppelblinde Evaluation von Furosemid und Torasemid in der Therapie der postkapillären pulmonalen Hypertonie herzchirurgischer Patienten: Einflüsse auf Endothelin-1- und Angiotensin-II-Spiegel und Parameter der Hämodynamik nach oraler Applikation

Abstract

Einleitung: Veterinärmedizinische Untersuchungen zeigten, dass Torasemid, aber nicht Furosemid, die vasokonstriktorische Aktivität von Angiotensin II sowie die Angio-tensin-II-vermittelte Proliferation der Gefäßmuskulatur reduziert. Zusätzlich wurde für beide Medikamente eine Hemmung der Endothelin-1-vermittelten Vasokonstriktion beschrieben. Beiden Mediatoren wird bei der Entwicklung der pulmonal-arteriellen Hypertonie eine zentrale Bedeutung beigemessen. Diese Pilotstudie untersuchte in einem doppelt verblindeten und randomisierten Studiendesign den Einfluss dieser Medikamente nach oraler Applikation auf die Angiotensin-II- und Endothelin-1-Konzentrationen sowie auf die globale und die pulmonalen Hämodynamik bei kardiochirurgisch operierten Patienten mit postkapillärer pulmonaler Hypertonie. Methodik: Nach Zustimmung durch die Ethikkommission wurden 29 Patienten in die Studie eingeschlossen. Aufgrund des Ausschlusses von 8 Patienten ergab sich eine Verteilung von 10 Patienten in der Torasemid- und 11 Patienten in der Furosemidgrup-pe. Am ersten postoperativen Tag wurden die Studienmedikamente oral appliziert. So-wohl vor als auch 60 Minuten nach oraler Applikation wurden die Mediatorkonzentrationen im arteriellen sowie gemischt-venösen Blut bestimmt. Die Parameter der Hämodynamik (pulmonalarterieller Mitteldruck, Wedge-Druck, rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion, systemischer arterieller Mitteldruck, Herz-Zeit-Volumen, ZVD, Herzfrequenz) wurden simultan dokumentiert. Die Beschreibung der Messwerte erfolgte als Median und Quartile, für die statistische Auswertung wurde der Mann-Whitney-U-Test (Intergruppenvergleich) sowie der Wilcoxon- und der Friedman-Test (Intragruppenvergleich) benutzt. Ergebnisse: Mit 16,3 pg/ml (IQR 12,2/30,7) war die arterielle Angiotensin-II-Konzentration in der Furosemidgruppe deutlich höher als die der Torasemidgruppe mit 9,7 pg/ml (IQR 5,6/12,6), p=0,009. Unterschiede bezüglich der Endothelin-1-Konzentrationen konnten nicht herausgearbeitet werden. Zusätzlich war das Herz-Zeit-Volumen in der Torasemidgruppe mit 6,3 l/min (IQR 5,8/7,7) gegenüber der Furosemidgruppe mit 5,9 l/min (IQR 4,9/6,9), p=0,021 erhöht. Vor Studienmedikation bestanden beide Unterschiede nicht. Schlussfolgerung: Korrespondierend zu den veterinärmedizinischen Voruntersuchungen erhöhte Furosemid im Vergleich zu Torasemid signifikant die arteriellen Angiotensin-II-Konzentrationen. Eine mögliche Erklärung könnte ein unterschiedlicher Einfluss der Studienmedikamente auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sein, welcher in der Literatur auch beim Menschen beschrieben ist. Eine übereinstimmende Aussage bezüglich der Unterschiede der Schleifendiuretika findet sich hier allerdings nicht, so dass diese Pilotstudie Anlass zu weiteren Untersuchungen der Wirkung von Furosemid und Torasemid bei Patienten mit postkapillärer pulmonal-arterieller Hypertonie geben sollte, auch im Hinblick auf den von uns beschriebenen besseren Einfluss auf das Herz-Zeit-Volumen durch Torasemid.

Introduction: Experimental data have demonstrated that torasemide but not furo-semide reduces the angiotensin-II-depending vasoconstriction and the angiotensin-II-depending proliferation of vascular myocytes. In addition it was shown that both loop diuretics inhibit the endothelin-1-depending vasoconstriction. Endothelin-1 as well as angiotensin II has a central importance in the development of pulmonary hyper-tension. This study investigates if there are measurable differences between furosemide and torasemide according to the plasma-levels of both mediators and according to the parameters of pulmonary and global hemodynamics of patients with post capillary pulmonary hypertension after cardiac surgery in a double blind and randomized trial. Methods: 29 patients were enrolled in this study after approval of the ethics committee. 8 had to be excluded from the study so that we included 10 patients in the torasemide- and 11 patients in the furosemide- group. The study-medication was given orally at the first day after surgery. The plasma-levels of angiotensin II and endothelin-1 were ana-lysed before and 60 minutes after oral administration, hemodynamic parameters (mean pulmonary artery pressure, pulmonary capillary wedge pressure, right ventricular ejec- tion fraction, mean arterial pressure, cardiac output, central venous pressure, heart rate) were documented simultaneously. All data were expressed as median and quartiles. The Mann-Whitney U test was used for intergroup analysis. Intragroup analysis was performed with Wilcoxon rank-sum and Friedman’s test. Results: Furosemide increased significantly arterial angiotensin-II-levels compared with the torasemide group, p=0,009. There were no differences according to the endothelin-1-levels. Torasemide increased significantly the cardiac output in comparison to furosemide, p=0,021. Both differences did not exist before oral administration. Conclusion: Corresponding to experimental data, furosemide increased significantly arterial angiotensin-II-levels compared to torasemide. A possible explanation could be the different influence on the renin-angiotensin-aldosterone system of loop diuretics, which is described in man, too. Since there are no concurrent statements regarding to the influence of loop diuretics to this system in man, this study should give cause for further investigation of the effects of torasemide and furosemide in patients with post capillary pulmonary hypertension, especially concerning the described significant in-crease of cardiac output by torasemide.