Charakterisierung der Scrapie-Infektion von CD40Ligand-defizienten Mäusen

Abstract

In dieser Arbeit wurde die Bedeutung des CD40-CD40L-Systems in transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien (TSE) untersucht. In einem Mausmodell der Alzheimer Krankheit bewirkte die Hemmung der CD40-CD40L-Signalübertragung eine verringerte Amyloid-Ablagerung und eine verminderte Neuroinflammation und wurde deshalb als therapeutische Strategie vorgeschlagen. Andererseits sind aber auch neuroprotektive Funktionen eines intakten CD40-CD40L-Systems entdeckt worden: CD40 defiziente Neuronen zeigten sich empfindlicher gegenüber Serum- und NGF-β-Entzug und CD40-defiziente Mäuse entwickelten im Alter eine ausgeprägte Neurodegeneration. Anhand des Vergleichs der Scrapie-Infektion von Wildtyp-Mäusen und CD40L-defizienten Mäusen (CD40L-/--Mäusen) wurde in dieser Arbeit untersucht, ob die Aussschaltung CD40L-Gens in diesem TSE-Modell günstige oder schädliche Effekte hat. CD40L-/--Mäuse starben im Durchschnitt 40 Tage früher als Wildtyp-Mäuse. Sie wiesen eine stärkere Aktivierung von Mikroglia, eine stärkere Vakuolisierung des Neuropils und einen erhöhten Verlust an GABAergen Neuronen auf. Hinsichtlich der Ablagerung von fehlgefaltetem PrPSc und der Astrozytenaktivierung wurden keine Unterschiede festgestellt. Das experimentelle Modell zeigt, dass eine Defizienz für CD40L hochgradig schädlich bei Prionerkrankungen ist und stützt die Annahme neuroprotektiver Funktionen eines intakten CD40-CD40L-Systems. Die Stimulierung neuroprotektiver Signalübertragungswege könnte eine Möglichkeit bieten, den Beginn und Verlauf der TSE Erkrankung im zentralen Nervensystem zu verzögern.

The aim of this study was to clarify the role of CD40-CD40L-interactions in transmissible spongiform encephalopathies (TSEs).In a mouse model of Alzheimer s disease (AD) the inhibition of CD40L mediated signaling led to a reduced amyloid deposition and neuroinflammation and therefore was suggested as a therapeutic strategy for the treatment of AD. On the other hand, neuroprotective properties of intact CD40-CD40L-interactions were reported, as CD40-deficient neurons proved to be more vulnerable to stress associated with ageing as well as nerve growth factor-beta and serum withdrawal, respectively.We studied the scrapie infection of CD40L deficient (CD40L-/-) mice to see whether ablation of the CD40L gene would be beneficial or detrimental in this model of a neurodegenerative amyloidosis. CD40L-/- mice died on average 40 days earlier than wild type controls and exhibited a more pronounced vacuolization of the neuropil, an increased microglia activation, and a higher loss of GABAergic neurons. No differences were observed concerning the deposition of misfolded PrPSc-amyloid and the activation of astrocytes. The experimental model shows that a deficiency for CD40L is highly detrimental in prion diseases and reinforces the neuroprotective function of intact CD40-CD40L interactions. The stimulation of neuroprotective pathways may represent a possibility to delay the disease onset in prion infections of the central nervous system therapeutically.