Die Bedeutung der Angio-/Lymphangiogenesefaktoren VEGF, VEGF-C und VEGF-D für die Genese und Progression des Zervixkarzinoms und ihr Nutzen für die Diagnostik desselben

Abstract

Angiogenese und Lymphangiogenese haben sich in den letzten Jahrzehnten als hoch bedeutsam für die Entstehung und Progression von Tumorerkrankungen erwiesen. Beteiligt an dieser Tumor-Neoangiogenese sind die Mitglieder der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-Familie. Während für VEGF vor allem eine hämangiogenetische Wirkung angenommen wird, wird VEGF-C eine lymphangiogenetische Bedeutung zugeschrieben. Über VEGF-D bestehen dagegen widersprüchliche Theorien, die teils für eine lymphangiogenetische, teils für eine protektive Rolle während der malignen Progression sprechen. Die mRNA- Expression von VEGF und –C im Gewebe vieler Malignomen, eingeschlossen des Zervix-Karzinoms, ist inzwischen vielfach untersucht worden. Zu ihrer Konzentration im zirkulierenden Blut existiert dagegen bislang weit weniger Studienmaterial. Untersuchungen zum zirkulierenden VEGF-D fehlen gänzlich. Die vorliegende Studie sollte daher die Rolle von VEGF, VEGF-C und VEGF-D für die Entstehung und die Progression des Zervixkarzinoms näher eruieren und die Bedeutung ihrer Blutkonzentrationen für die Diagnostik desselben bestimmen. Hierzu wurden Blutproben von 125 Patientinnen in verschiedenen Stadien der Zervixkanzerogenese (präinvasive Läsion, invasives Karzinom, Rezidiv) entnommen und die Konzentrationen von VEGF im Plasma (pVEGF) sowie VEGF-C und VEGF-D im Serum (sVEGF-C und sVEGF-D) mittels sandwich-ELISA-Technik ermittelt. Die Ergebnisse wurden statistisch auf einen Zusammenhang mit zahlreichen histopathologischen Parametern und dem rezidivfreien und Gesamtüberleben überprüft; zusätzlich wurde die Korrelation der einzelnen Faktoren untereinander untersucht. Weiterhin wurde ihr Nutzen für die Unterscheidung von nicht invasiven (CIN I-III) und invasiven Zervixprozessen (FIGO I-IV, Rezidiv) getestet. Patientinnen mit Rezidiv wiesen die höchsten pVEGF-Level (p=.007) und die niedrigsten sVEGF-D-Level auf (p=.046). Patientinnen mit einer Tumorzellinvasion der Lymphgefäße wiesen ebenfalls signifikant niedrigere sVEGF-D-Level auf als Frauen ohne befallene Lymphgefäße (p=.019). Bezüglich der anderen histopathologischen Parameter (Lymphknotenbefall, Fernmetastasen, venöse Infiltration, histologischer Subtyp, histologischer Differenzierungsgrad) konnte kein signifikanter Zusammenhang hergestellt werden. Keiner der drei Parameter stellte sich als prognostische Faktor für das rezidivfreie und insgesamte Überleben der Patientinnen mit Rezidiv heraus. sVEGF-C und sVEGF-D zeigten eine negative Korrelation (p=.042; rho=-.182). Die VEGF-C/VEGF-D-Ratio korrelierte positiv mit dem Krankheitsstadium (p=.030; rho=.194). Die VEGF-Plasmakonzentration konnte zwischen präinvasiven und invasiven Zervixprozessen unterscheiden (p=.005) pVEGF könnte ein Hilfsmittel für die Diagnostik des Zervixkarzinoms darstellen, während sVEGF-C hierfür nicht geeignet zu sein scheint. VEGF-D könnte während der Entstehung und Ausbreitung des Zervixkarzinoms einen protektiven Effekt besitzen. sVEGF-C und sVEGF-D scheinen in Zusammenhang miteinander zu stehen.

During the last decades, angio- and lymphangiogenesis turned out to play a crucial role in tumour development and progression. The members of the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-family are known to be involved in tumour neo-angiogenesis. Whereas VEGF mainly influences haemangiogenesis, VEGF-C seems to induce the development of lymphatic vessels. However, the role of VEGF-D during malignant progression is discussed controversially. Some authors observed a lymphangiogenic influence of VEGF-D, whereas others postulated a protective effect. Expression of VEGF and VEGF-C mRNA in tumour tissue has been well studied in a number of malignancies, including cervical cancer. However, little is known about the role of the circulating factors. Studies on soluble VEGF-D are lacking completely. The aim of the study was to investigate the role of circulating VEGF, VEGF-C and VEGF-D during the development and progression of cervical cancer and their use for diagnostics. Therefore, blood samples of 125 women in different stages of cervical carcinogenesis (pre-invasive, invasive and recurrent disease) were obtained by peripheral venous puncture. Afterwards, the plasma (p)VEGF-levels and serum (s)VEGF-C and -D-levels were quantified by a sandwich-ELISA-technique. The results were statistically correlated with a number of histopathological parameters as well as with recurrent-free and overall survival. Furthermore, the factors were tested for correlation among one another and finally for their use in discrimination between pre-invasive and invasive cervical alterations. The highest levels of pVEGF (p=.007) and the lowest levels of sVEGF-D (p=.046) could be detected in patients with recurrent disease. Patients with infiltration of lymphathic vessels by tumour cells showed significantly decreased levels of sVEGF-D (p=.019). As to the other histopathological parameters (lymph node metastasis, distant metastasis, venous infiltration, histological subtype, grade of tumour differentiation), no significant correlation with any factor could be proved. None of the factors turned out to be a prognostic marker for disease-free and overall survival. sVEGF-C and sVEGF-D showed a negative correlation (p=.042; rho=.182) and the VEGF-C/VEGF-D-ratio correlated positively with tumour stage (p=.030; rho=.194). The level of pVEGF was able to discriminate between pre-invasive and invasive cervical cancer (p=.005). pVEGF could be useful for diagnosis of cervical cancer, whereas sVEGF-C does not seem to serve as a diagnostic marker. VEGF-D could provide a protective effect during cervical carcinogenesis. sVEGF-C and sVEGF-D seem to be associated with one another.