A systems biology approach to model cardiomyocyte metabolism

Abstract

Cardiovascular diseases are still among the main causes of death worldwide. Yet in spite of enormous and broad efforts to develop treatments, in particular, for congestive heart failure no such cures are currently available, because underlying molecular and cellular mechanism are still not completely understood. This thesis presents a comprehensive metabolic network reconstruction of the human cardiomyocyte and establishes a concept to analyse cardiac efficiency in nutritional stress. The reconstructed network comprises of 1793 metabolic reactions, including 560 transport processes in six compartments. The network is capable to accomplish a set of 368 metabolic functions of the cardiomyocyte. This study aims to analyse how variations in the substrate supply of glucose, lactate, fatty acids and ketone bodies may influence the efficiency of cardiac performance. A concept is developed to estimate flux distributions in varied substrate availability and determine cardiac efficiency. This measure of cardiac efficiency (Ci+) is based on the assumption that cellular functions are optimized and given exogenous and endogenous resources (substrates, oxygen) are used at minimal cost. In total more than 400 000 simulations of altered substrate supply have been performed, while applying a metabolic target function of the human cardiomyocyte based on experimental data, including the formation of ATP, production of NADPH and important membrane lipids such as ceramide, cardiolipin and sphingomyelin. In conclusion, CardioNet is a functionally and validated metabolic network of the human cardiomyocyte. The presented mathematical approach enables theoretical studies of the cardiomyocyte metabolism and analysis of cardiac efficiency.

Kardiovaskuläre Erkrankungen zählen weiterhin zu den Haupttodesursachen weltweit. Trotz umfangreicher Forschungsbemühungen ist eine umfassende Behandlung, insbesondere eines kongestiven Herzversagens (congestive heart failure, CHF), zur Zeit nicht möglich da molekulare sowie zelluläre Mechanismen für deren Entstehung noch nicht vollständig geklärt wurden. In diesem Kontext bieten mathematische Modelle die Möglichkeit molekularen Mechanismen und metabolische Veränderungen unter hämodynamischer Stresssituationen und veränderter Substratversorgung des Herzen zu analysieren und die Entwicklung neuer Therapien zu unterstützen. Die vorliegende Arbeit präsentiert eine umfangreiche metabolische Netzwerkrekonstruktion des humanen Kardiomyozyten (CardioNet) und beschreibt einen systembiologischen Ansatz zur Analyse der Effizienz des kardialen Metabolismus. Das rekonstruierte Netzwerk besteht aus 1793 metabolischen Reaktionen, darunter 560 Transportprozesse, die sich auf 6 verschiedene Kompartimente verteilen. Mit Hilfe dieses Models ist es möglich 368 verschiedene metabolische Funktionen des Kardiomyozyten zu simulieren. In dieser Arbeit wird analysiert, inwiefern eine variable Substratversorgung von Glukose, Laktat, Fettsäuren und Ketonkörpern die Effizienz des kardialen Metabolismus beeinflussen könnte. Dabei wird ein im Rahmen dieser Arbeit entwickeltes Konzept verwendet, das ausgehend von der jeweiligen Substratversorgung Flussverteilungen ableitet und einen entsprechenden Effizienzwert ermittelt. Das entwickelte Effizienzmaß(Ci+), basiert auf der Annahme, dass zelluläre Funktionen optimiert werden und der Verbrauch von exogenen und endogenen Substraten sowie Sauerstoff auch bei veränderten Umgebungsbedingungen möglichst minimal ist. Insgesamt wurden mehr als 400000 Einzelsimulationen unter Verwendung einer metabolischen Zielfunktion des humanen Kardiomyozyten, basierend auf experimentellen Ergebnissen, durchgeführt. Anhand von Simulationen kann gezeigt werden, dass eine balancierte Substratkombination aus allen betrachteten Substanzklassen eine höhere Effizienz des kardialen Stoffwechsels ermöglicht als unter Verwendung nur einzelner Substrate. Abschließend kann festgestellt werden, dass mit CardioNet ein funktionelles und valides Netzwerk des humanen Kardiomyozyten vorgestellt wird. Darüberhinaus ermöglicht der in dieser Arbeit präsentierte mathematische Ansatz weiterführende theoretische Studien des kardialen Metabolismus und Analysen der kardialen Effizienz.