Thrombozytenfunktion bei kardiovaskulären Erkrankungen

Abstract

Thrombozyten und insbesonders aktivierte Thrombozyten spielen eine große Rolle bei unterschiedlichen kardiovaskulären Erkrankungen wie Sepsis, Transplantatvaskulopathie, akuter cerebrovaskulärer Ischämie und bei der akzelerierten Atherosklerose des Diabetikers. So zirkulieren bei der Sepsis die Thrombozyten in einem aktivierten jedoch reversiblen Aggregationszustand, der mit einem erhöhten Risiko für Mikrothrombosen einhergeht. Im weiteren Verlauf des septischen Krankheitsbildes kann es dann zur Degranulation von Adhäsionsmolekülen kommen, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Mikrozirkulationsstörungen und Multiorganversagen spielen. Zusätzlich zur gesteigerten Plättchenaktivierung kommt es bei der Sepsis auch zu einer vermehrten Ausbildung von Plättchen-Leukozytenaggregaten. Auch bei der Transplantatvaskulopathie nach Herztransplantation spielen aktivierte Thrombozyten eine wichtige Rolle. Patienten mit einer diffusen Transplantatvaskulopathie weisen eine vermehrte Expression von aktivierungsabhängigen thrombozytären Oberflächenmarkern (wie z.B. LIBS-1 = aktivierte Form des Fibrinogenrezeptors) auf. Mit Hilfe des intravaskulären Ultraschall konnten wir die mittlere Plaquedicke an einer definierten Stelle in einer Koronararterie zu Beginn der Studie und nach einem Jahr messen und auf diese Weise zeigen, daß eine gesteigerte Plättchenaktivierung mit einer Zunahme der mittleren Plaquedicke einhergeht. In einer multivariaten logistischen Regressionsanalyse erwies sich diese Plättchenaktivierung (LIBS-1 Expression) sogar als ein unabhängiger Prädiktor für das Auftreten einer Progression (Zunahme der Plaquedicke im IVUS) der Transplantatvaskulopathie. Bei Patienten mit akuter cerebrovaskulärer Ischämie (TIA, Stroke) konnten wir ebenfalls eine gesteigerte Expression von aktivierungsabhängigen thrombozytären Oberflächenmarkern (LIBS-1, P-Selectin, CD63 und PAC-1) und eine vermehrte Plättchenaggregation im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe nachweisen. Nach 3 Monaten normalisierten sich bei den meisten Patienten die Oberflächenmarker. Bei einigen Patienten allerdings persistierte die Plättchenaktivierung (erhöhte PAC-1-Expression) auch noch nach 3 Monaten. Diese erhöhte PAC-1 Expression ging mit einem erhöhten Risiko für einen Rezidivstroke einher. Neben der gesteigerten Plättchenaktivierung fanden wir auch eine gesteigerte Leukozytenaktivierung (verminderte L-Selectin Expression) bei Patienten mit akutem Stroke und TIA. Hinsichtlich dem Ausmaß der Leukozytenaktivierung fand sich aber in der Akutphase kein signifikanter Unterschied zwischen TIA und Stroke. Jedoch nach 3 Monaten normalisierte sich das L-Selectin nur bei den Patienten mit TIA, nicht aber bei den Patienten mit Stroke. Zukünftige Studien müssen klären ob diese persistierende Leukozytenaktivierung nach Stroke Ausdruck von Reparaturmechanismen darstellt oder ob diese mit einem erhöhten Risiko für einen erneuten Schlaganfall einhergeht. Auch bei Diabetikern liegt eine systemische Plättchenaktivierung vor, die mit einer besonders akzelerierten Atherosklerose verbunden ist. In einer prospektiven Studie konnten wir zeigen, dass bei Typ 2 Diabetikern diese systemische Plättchenaktivierung mit einer Progression der Intima-Media Dicke der Arteria carotis communis (CIMT) innerhalb eines Jahres assoziiert ist. In einer multivariaten logistischen Regressionsanalyse erwies sich die erhöhte Expression von CD63 sogar als unabhängiger Prädiktor für die Progression der CIMT. Aufgrund dieser gesteigerten Plättchenaktivierung und der besonders akzelerierten Atherosklerose ist beim Diabetiker eine effektive antithrombozytäre Therapie besonders wichtig. Dem steht aber das Problem der Aspirinresistenz gegenüber. Wir konnten anhand eigener Untersuchungen zeigen, daß ca 21.5 % der Typ 2 Diabetiker eine Aspirinresistenz aufweisen. Weitere Studien müssen klären wie dieses Phänomen der Aspirinresistenz bei Typ 2 Diabetikern sich auf das klinische Outcome auswirkt und ob dieses auch mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse einhergeht.

Platelets and especially activated platelets play a pivotal role in different cardiovascular diseases as sepsis, transplant vasculopathy and in accelerated diabetic atherosclerosis. In septic patients platelets circulate in a hyperaggregable but still reversible state that results in an increased risk of microthrombotic events. In the course of the disease irreversible platelet degranulation of adhesion molecules occurs that may play an important role in impairing the microcirculation and the development of multiple organ failure. Beyond platelet activation there is also enhanced formation of platelet- leucocyte aggregates in septic patients. Platelets play also a fundamental role in transplantat vasculopathy after heart transplantation Heart transplanted recipients with diffuse transplantat vasculopathy showed enhanced expression of platelet activation markers as LIBS-1 (activated fibrinogen receptor). By using intravascular ultrasound and measuring the increase of mean plaque thickness at a definite point in a coronary artery in heart transplanted recipients at study entry and after one year, we could show that platelet activation is also associated with increase of mean plaque thickness after one year. In a multivariate logistic regression analysis platelet activation (LIBS-1 expression) even turned out to be an independent predictor for progression of transplantat vasculopathy (increase of mean plaque thickness). In patients with acute cerebrovascular disease as TIA or stroke we found also enhanced expression of activation dependent platelet markers (LIBS-1, P-selectin, CD63 and PAC-1) and increased platelet aggregation in comparison to a control group. After 3 months systemic platelet activation returned to baseline levels in most of the patients. However in some patients platelet activation persisted even after 3 months (enhanced PAC-1 expression). This persistent platelet activation was associated with an elevated risk for recurrent events. Besides systemic platelet activation we found also enhanced leucocyte activation (decreased L-selectin expression) in patients with acute TIA or stroke. No differences could be detected in regard to the extent of leucocyte activation between TIA or stroke in the acute phase. However after 3 months leukocyte activation normalized in patients with TIA but not in patients with stroke. Whether persistent leucocyte activation in patients with stroke is attributable to ongoing repair mechanisms or represents a predictor of recurrent events has to be investigated by future studies. Enhanced systemic platelet activation has also been described in diabetes and is associated with a pronounced accelerated atherosclerosis. In a prospective study we could show that systemic platelet activation is associated with progression of carotid intima-media thickness (CIMT) in patients with diabetes mellitus type 2. A multivariate regression analysis revealed enhanced expression of CD63 as an independent predictor for progression of CIMT in type 2 diabetic patients. Because of the increased systemic platelet activation and the accelerated atherosclerotic disease in diabetic patients, an effective antiplatelet therapy in diabetic patients is particularly important. But on the other hand platelets of diabetic patients are more likely to be resistant to aspirin. We could show that 21.5 % of patients with type 2 diabetes are resistant to aspirin. Future studies have to investigate which impact the phenomenon of aspirin resistance has on clinical outcome and whether diabetic patients with aspirin resistance are at increased risk for cardiovascular events.