dc.contributor.author
Mazurek, Birgit
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:01:05Z
dc.date.available
2007-01-24T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1923
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6125
dc.description
Rahmendatei
Einleitung
Methoden
Ergebnisse
Diskussion
Schlussfolgerungen
Literatur
dc.description.abstract
Der Einfluss von Hypoxie/Ischämie auf die Cochlea wurde an der organotypischen
Kultur der Wistarratte (3.-5. postnataler Tag) untersucht. Die innere
Haarzelle ist gegenüber beiden Noxen vulnerabler als die äußere Haarzelle
(ÄHZ), wobei Plasmamembran-Kalzium-ATPase und Elektrolyte bedeutende Rollen
spielen. Bei Ischämie zeigte eine erhöhte Kalium (K+)-Konzentration einen
protektiven Effekt. Magnesium und MK 801 (NMDA-Antagonist) waren ebenfalls
protektiv. Wachstumsfaktoren wie rhEPO, rhIGF-1 und rhEGF verringerten den
apoptotischen und nekrotischen Haarzelltod. Die Beeinflussung bestimmter
Signalwege könnte zur Haarzellprotektion führen. Die Genexpression und ihre
Veränderung unter Kultivierung und Hypoxie wurden an 3 Regionen der Cochlea
untersucht: Organ Corti (OC), Modiolus (MOD) und Stria vascularis (SV). Am
3.-5. postnatalen Tag sind bereits typische Eigenschaften ausgeprägt. Im OC
fanden sich Gene für die Kalzium- und K+-Homeostase, im MOD Gene für
Entwicklung, Reifung und Regulation neuronaler Strukturen und in der SV Gene
für Ionenhomeostase, Durchblutung und Schutz vor Radikalen. In der Kultur
wurden im OC Glukosestoffwechsel-Gene, Cytokine, Hmox und Mapk9 hochreguliert.
Runterreguliert wurden Gene der Neurotransmission und Signaltransduktion. Die
stärksten Veränderungen traten im MOD auf. Die veränderte Genexpression kann
Ausdruck der Traumatisierung durch Präparation und Kultivierung oder normaler
Entwicklungsprozesse sein, die in Kultur verändert ablaufen. Die Hypoxie von 5
h induzierte nur geringe Änderungen. Wachstumsfaktoren, Ionenkanäle und Gene
der Neurotransmission wurden im MOD hochreguliert. Hypoxia-inducible factor-1
(HIF-1) ist ein Transkriptionsfaktor zur Anpassung von Zellen/Geweben an
Hypoxie/Ischämie. In der Cochlea führten beide Noxen zur Aktivierung von
HIF-1, wobei im MOD und OC die Aktivität am größten war. Der HIF-1 alpha mRNA-
Gehalt änderte sich unter Normoxie und Hypoxie nicht und war im MOD niedriger
als im OC und in der SV. Die Expressionen der HIF-1 alpha mRNA und des
Proteins verlaufen in der Cochlea nicht parallel. Die HIF-1-Regulation ist
daher in der Posttranslationsebene zu vermuten. Therapeutische Ansätze sind
eher über die Regulation der Targetgene zu erwarten. Die HIF-1-abhängigen Gene
Slc2a1 und Igfbp2 waren in der SV bei Normoxie hoch exprimiert. In Kultur
wurden in der Cochlea Gene für Glukoseumsatz (Gapdh), Glukosetransport
(Slc2a1), Aktivität des Wachstumshormons IGF, Eisentransport (Tf, Tfrc),
Durchblutung bzw. Elimination von Sauerstoffradikalen hochreguliert. Hypoxie
bewirkte geringe Veränderungen HIF-1-abhängiger Gene. Im MOD war Igf2 erhöht.
Das Motorprotein Prestin ist für die Funktion der ÄHZ von Bedeutung. Der
Prestin mRNA-Gehalt stieg im OC der neugeborenen Ratte während der Entwicklung
in vitro und in vivo um den Faktor zwei an, verbunden mit der Bildung eines
Gradienten von apikal nach basal. Unter Ischämie/Hypoxie nahm der Prestin
mRNA-Gehaltes parallel zum Verlust von ÄHZ ab. In der vorliegenden Arbeit
wurden Erkenntnisse über die Rolle von Hypoxie/Ischämie in der Cochlea
gewonnen, die neue Ansätze zur Therapie und Prävention von Hypoxie/Ischämie
bedingten Hörstörungen bieten.
de
dc.description.abstract
In the present study, the influence of hypoxia/ischemia on the cochlea was
examined using the organotypic culture of wistar rats (postnatal days 3-5).
The inner hair cells were shown to be more vulnerable to the two events than
the outer hair cells (OHC) with plasma membrane calcium ATPase and
electrolytes have an important role to play. Under ischemic condition, an
increase in the potassium (K+)-concentration resulted in protective
efficiency. Magnesium and MK 801 (NMDA antagonist) also had protective effects
on the hair cells. Growth factors like rhEPO, rhIGF and rhEGF reduced the
apoptotic and necrotic hair cell death. The interference of signal pathways
may result in a hair cell protection. The gene expression and its changes
induced in culture or by hypoxia were examined in 3 cochlear regions: organ of
Corti (OC), modiolus (MOD) and stria vascularis (SV). On postnatal days 3-5,
biological attributes are already pronounced. Genes of calcium and K+
homeostasis were found in the OC, genes of development, maturation and
regulation of neuronal structures were found in the MOD, and genes of the ion
homeostasis, cochlear blood flow and protection against radicals were found in
the SV. In culture, genes of the glucose metabolism, cytokines, Hmox and Mapk9
were up-regulated in the OC. Genes that are involved into neurotransmission
and signal transmission were down-regulated. The most obvious changes were
found to occur in the MOD. Changes in the gene expression may indicate
preparation- and culture-induced trauma or normal developmental processes,
which have different pathways in culture and in vivo. Hypoxia of 5 h duration
resulted in small changes. Growth factors, ion channels, genes of
neurotransmission were up-regulated in the MOD. Hypoxia-inducible factor-1
(HIF-1) is a transcription factor of the adaptation of cells/tissue to
hypoxia/ischemia. In the cochlea, the two events led to an activation of HIF-1
with its highest activities being found in the MOD and OC. The HIF-1 alpha
mRNA value did not change in normoxia and hypoxia, and it was found to be
lower in the MOD than in the OC and SV. The expressions of HIF-1 alpha mRNA
and protein did not coursed in parallel. Therefore, the HIF-1 regulation is
assumed to occur on the post-translation level. Therapeutic approaches may be
provided by regulation of target genes. The HIF-1-dependend genes Slca1 and
Igfbp2 were highly expressed in the SV in normoxia. In culture, genes that are
responsible for glucose metabolism (Gapdh), glucose transport (Slca1),
activity of the growth hormone IGF, iron transport (Tf, Tfrc), blood flow and
elimination of reactive oxygen species were highly expressed in the cochlea.
Hypoxia induced small changes. In the MOD, Igf2 increased. The motor protein
prestin is of importance for the OHC function. The prestin mRNA value
increased two-fold in the OC of the newborn rat during development in vitro
and in vivo and an apical-basal gradient developed. In Ischemia, the prestin
mRNA expression decreased in parallel to the OHC loss. The present study
reports new findings of the effect of hypoxia/ischemia on the cochlea, which
may deliver new approaches for the therapy and prevention of hypoxia/ischemia-
induced hearing disturbances.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
organotypic culture
dc.subject
gene expression
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Die Rolle von Hypoxie und Ischämie bei der Entstehung von Hörstörungen
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Th. Lenarz
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. A.W. Gummer
dc.date.accepted
2007-01-22
dc.date.embargoEnd
2007-03-14
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002726-2
dc.title.translated
The role of hypoxia and ischemia in the genesis of hearing disturbances
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000002726
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2007/56/
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FUDISS_derivate_000000002726
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