Stress assoziierter Abort: immunologische und endokrinologische Parameter in der Frühschwangerschaft

Abstract

Problem: Aborte zählen zu den häufigsten Schwangerschaftskomplikationen. Als Ursachen werden oft Infektionen, uterine Fehlbildungen und genetische Gründe angegeben. Es ist bekannt, dass Aborte auch durch immunologische und endokrinologische Veränderungen verursacht werden, die möglicherweise Stress assoziiert auftreten. Das Ziel dieser Studie war, diese Dysbalancen anhand von Corticotropin Releasing Hormone (CRH) und Progesteron sowie verschiedener Oberflächenmarker aufzuzeigen und mittels eines etablierten Fragebogens zum wahrgenommenen Stress (Perceived Stress Questionnaire, PSQ) einen Zusammenhang zwischen Stress und den Veränderungen herzustellen, die zum Abort geführt haben. CRH wird auf einen Stressreiz hin ausgeschüttet. Progesteron induziert die Bildung von Progesterone-Induced-Blocking-Factor (PIBF) in CD8+ Lymphozyten. PIBF führt zur Produktion der als schwangerschaftsprotektiv geltenden Th2-Zytokine aus CCR4+ T-Helfer-Zellen und zur verminderten Produktion der als abortogen geltenden Th1-Zytokine aus CCR5+ T-Helfer-Zellen sowie zur verminderten Aktivität von NK-Zellen. Methoden: Es wurden gesunden Schwangeren vor der 12. SSW ohne Zeichen einer Schwangerschaftskomplikation Blutproben entnommen. Zeitgleich wurde mit Hilfe des PSQ ein Stress-Score ermittelt. Die Serumkonzentrationen an CRH und Progesteron wurden mittels ELISA bestimmt. Mittels Durchflusszytometrie wurden die Oberflächenmarker CD8, CCR5, CCR4 und CD57 identifiziert. Die Auswertung des PSQ ergab einen PSQ- Gesamt-Score und Werte für die Unterskalen des PSQ. Nach dem Abwarten des Schwangerschaftsausganges wurden die Studienteilnehmerinnen in Frauen mit konsekutivem Abort (n = 40) und Frauen mit komplikationsloser Schwangerschaft (n = 40) eingeteilt. Die Parameter wurden mittels des Mann-Whitney-U-Tests zwischen beiden Gruppen verglichen. Anhand einer Regressionsanalyse wurden Parameter identifiziert, die den Schwangerschaftsausgang signifikant beeinflussen. Ergebnis: Bei Frauen mit konsekutivem Abort fand sich eine signifikant erhöhte Serumkonzentration an CRH und eine signifikant erniedrigte Serumkonzentration an Progesteron. Der Anteil an CD8+ Zellen zeigte keinen Unterschied. Der Anteil an CCR5+, CCR4+ und CD57+ Zellen sowie die PSQ- Unterskala Anforderungen war bei Frauen mit konsekutivem Abort signifikant höher. Der PSQ-Gesamt-Score zeigte keinen signifikanten Unterschied. In der Regressionsanalyse zeigten die Parameter CRH-Serumkonzentration, CCR4, CD57 und PSQ einen signifikanten Einfluss auf den Schwangerschaftsausgang. Schlussfolgerung: Erwartungsgemäß fanden sich bei Frauen mit konsekutivem Abort erhöhte CRH- und erniedrigte Progesteronspiegel. Überraschenderweise waren bei Frauen mit konsekutivem Abort nicht nur die CCR5+ Zellen, sondern auch die CCR4+ Zellen (möglicherweise kompensatorisch) erhöht. Ebenfalls unerwartet zeigte sich ein signifikanter Unterschied nur hinsichtlich der Unterskala Anforderungen des PSQ (externaler Stressor). Die vorliegende Studie zeigt, dass bei einem konsekutiven Abort bereits in der Frühschwangerschaft immunologische und endokrinologische Dysbalancen vorliegen. Stress durch externale Stressoren war bei Frauen mit konsekutivem Abort signifikant erhöht und wurde in der Regressionsanalyse als Parameter identifiziert, der den Schwangerschaftsausgang signifikant beeinflusst.

Problem: Miscarriage is one of the most frequent complication in pregnancy. Infections, uterine abnormalities and genetic causes are often held responsible for it. It is well known that miscarriages are also caused by immunologic and endocrinologic changes that may appear stress associated. The aim of this study was to demonstrate these imbalances with the help of corticotropin releasing hormone (CRH) and progesterone as well as different clusters of differentiation and to connect stress by means of the established Perceived Stress Questionnaire (PSQ) to those changes that have led to miscarriage. CRH is secreted as result of a stress stimulus. Progesterone induces the production of progesterone-induced-blocking-factor (PIBF) in CD8+ lymphocytes. PIBF leads to production of pregnancy-protective Th2-cytokines in CCR4+ T-helper-cells and to reduced production of abortogenic Th1-cytokines in CCR5+ T-helper-cells and as well to reduced activity of NK-cells. Methods: We obtained blood samples of healthy pregnant women prior to the 12th week of gestation without any signs of pregnancy complications. At the same time we determined a stress score with the help of the PSQ. Serum concentrations of CRH and progesterone were measured by ELISA. Via flow-cytometry the clusters of differentiation CD8, CCR5, CCR4 and CD57 were identified. Evaluation of the PSQ was divided into a total score and into scores for the subscales of the PSQ. After knowing the pregnancy outcome the study participants were divided into women with subsequent miscarriage (n = 40) and women with normal pregnancy (n = 40). Parameters were compared between both groups using the Mann-Whitney-U-Test. Using the logistic regression we determined those parameters with significant influence on the pregnancy outcome. Result: Women with subsequent miscarriage showed a significant higher serum concentration of CRH and a significant lower serum concentration of progesterone. The proportion of CD8+ cells did not show any difference. The proportion of CCR5+, CCR4+ and CD57+ cells as well as the PSQ subscale demands was significantly higher in women with subsequent miscarriage. The PSQ total score did not show a significant difference. In the logistic regression CRH serum concentration, CCR4, CD57 and the PSQ score were identified to have a significant influence on the pregnancy outcome. Conclusion: As expected women with subsequent miscarriage showed higher serum levels of CRH and lower serum levels of progesterone. Surprisingly we found in women with subsequent miscarriage not only a higher proportion of CCR5+ cells but also of CCR4+ cells (possibly increased by mechanisms of compensation). Also unexpected we found in the analysis of the PSQ a significant difference between the two groups only concerning the subscale demands (external stressor). The present study demonstrates that in the case of a subsequent miscarriage immunologic and endocrinologic imbalances already exist during early pregnancy. Stress through external stressors was significantly higher in women with subsequent miscarriage and was identified as a parameter with significant influence on the pregnancy outcome.