Kopplungsanalysen zur Aufklärung monogener und komplexer Krankheiten

Abstract

Kopplungsanalysen sind eine wichtige Methode zur Aufklärung genetisch bedingter Erkrankungen. Die Ergebnisse sind wissenschaftlich für das Verständnis der Pathogenese relevant, fließen aber auch direkt in die Diagnostik erblicher Krankheiten ein. Zur schnelleren Durchführung und einfacheren Auswertung des statistischen Teils der Kopplungs-ana¬lysen entwickelten wir das user interface easyLINKAGE. Im Rahmen der Habilitationsarbeit wurden monogene Krankheiten (Escobar-Syndrom, Letales Multiples Pterygien-Syndrom) und ein monogen vererbtes Merkmal (Pelger- Anomalie) durch genomweite Kopplungsanalysen und den Nachweis unterschiedlich stark ausgeprägter Foundereffekte kartiert und aufgeklärt. Als Beispiele für komplexe Erkrankungen untersuchten wir Hypertonie in der sorbischen Isolatpopulation und Typ-2-Diabetes in betroffenen Geschwisterpaaren. Die Aufklärung des ursächlichen Gendefektes eröffnet oftmals die Möglichkeit für erfolgreiche Pathway-Analysen in klinisch ähnlichen bzw. funktionell verwandten Krankheiten.

Linkage analyses are a valuable tool for unraveling genetically caused diseases. The results are relevant for elucidating the disease mechanisms but are also important for clinical care by providing a molecular diagnosis. For faster performance and simpler usage of the statistical part of linkage analyses we developed the user interface easyLINKAGE. Within the frame of this habilitation monogenic diseases (Escobar syndrome, lethal multiple pterygium syndrome) and monogenic traits (Pelger anomaly) were mapped by genomewide linkage analyses and by the proof of distinct founder effects, resulting in the elucidation of the disease relevant genes. As examples for complex diseases we investigated hypertension in an isolated population, the Sorbs, and type 2 diabetes in affected sib pairs. The unraveling of the causative genetic defect often enables successful pathway analyses in clinically similar or functionally related disorders, respectively.