Der Angiotensin AT2-Rezeptor: Untersuchungen zu Expression, physiologischen Wirkungen und zum therapeutischen Potential einer pharmakologischen Stimulation

Abstract

Angiotensin II (Ang II) vermittelt seine Wirkungen im Wesentlichen über zwei Rezeptor-Subtypen: den AT1- und den AT2-Rezeptor. Von diesen beiden Rezeptor- Subtypen ist der AT1-Rezeptor (AT1R) weitaus besser charakterisiert als der AT2R. Der Grund hierfür ist, dass man – wie man heutzutage weiß - in den Jahrzehnten vor der Entdeckung der Existenz verschiedener Rezeptor-Subtypen im Jahr 1989 quasi ausschließlich AT1R-Wirkungen untersucht hatte. Die in dieser Habilitationsschrift zusammengestellten Arbeiten stellen Mosaiksteine im sich nun seit gut 20 Jahren entwickelnden Bild von Expression, Expressionsregulation, physiologischer und patho-physiologischer Funktion sowie potentieller therapeutischer Nutzbarkeit des AT2-Rezeptors dar. Nach der Entdeckung der verschiedenen Angiotensin Rezeptor-Subtypen konzentrierten sich viele Arbeiten zunächst darauf zu klären, in welchen Geweben AT1- bzw. AT2-Rezeptoren vorhanden sind, und ob sich das Expressionsmuster in gesundem von dem in geschädigtem Gewebe unterscheidet. Die beiden ersten in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Publikationen (11: Steckelings et al., Exp Dermatol 2004; 31: Steckelings et al., Br J Dermatol 2005) befassten sich mit der Expression der Angiotensin Rezeptoren in humaner Haut. In diesen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass sowohl AT1- als auch AT2-Rezeporen auf Keratinozyten, dermalen Fibroblasten und dermalen mikrovaskulären Endothelzellen vorhanden sind und dass die Expression beider Rezeptoren, insbesondere jedoch des AT2Rs, in kutanen Inzisionswunden deutlich verstärkt ist. Diese von uns in humaner Haut beobachtete Re-Expression des AT2Rs nach Gewebsschädigung steht im Einklang mit zahlreichen Untersuchungen in anderen Organen. Die dritte in dieser Habilitationsschrift aufgeführte Publikation (51: Stoll et al., J Clin Invest 1995) war die erste Beschreibung einer physiologischen Funktion des AT2Rs, und zwar eines anti-proliferativen Effekts in kardialen, mikrovaskulären Endothelzellen. Die Publikation von Meffert et al. (54: Mol Cell Endocrinol 1996) bestätigte kurz darauf den anti- proliferativen Effekt in neuronalen Zellen und fügte eine weitere physiologische Funktion hinzu, nämlich die Förderung der Differenzierung neuronaler Zellen durch Stimulation des AT2-Rezeptors, die sich in einer vermehrten Aussprossung von Neuriten zeigte. Letztere Arbeit war der initiale Schritt für eine Serie von ex vivo und in vivo Studien, in denen eine neuroprotektive und neuroregenerative Wirkung des AT2-Rezeptors vielfach belegt wurde. Mit der Synthese des ersten nicht-peptidischen, oral aktiven AT2-Rezeptor Agonisten, Compound 21, im Jahr 2004 wurde nicht nur die AT2-Rezeptor Forschung wesentlich vereinfacht; der AT2-Rezeptor kann seither auch als pharmakologische Zielstruktur betrachtet werden. In der Arbeit von Rompe et al. (46: Hypertension 2010) wurde durch verschiedene, experimentelle Ansätze wie z.B. Versuche an AT2-Rezeptor defizienten Zellen bestätigt, dass es sich bei Compound 21 in der Tat um einen Agonisten für den AT2-Rezeptor handelt. Weiterhin wurde in dieser Arbeit das anti-inflammatorische Potential einer AT2-Rezeptor Stimulation untersucht, dass sich als ähnlich stark wie die Wirkung von Hydrokortison erwies, und es wurden Signaltransduktionswege (Aktivierung von Phosphatasen, Synthese von Epoxyeicosatriensäure über Aktivierung von CYP2C/2J, Hemmung der Aktivität von NF-B) für die anti- inflammatorische Wirkung des AT2-Rezetors beschrieben. Die Arbeit von Kaschina et al. (75: Circulation 2008) war die erste, die den therapeutischen Effekt einer AT2-Rezeptor Stimulation systematisch für eine Indikation, nämlich für die Verbesserung der Herzfunktion nach Myokardinfarkt getestet hat. In dieser an Ratten durchgeführten Studie verbesserte die Behandlung mit dem AT2-Rezeptor Agonisten die Herzfunktion (gemessen durch intrakardialen Millar- Katheter und Echokardiographie) gleich effektiv wie ein AT1-Rezeptor Blocker, also ein leitliniengerechtes Standardtherapeutikum. Damit erbrachte diese Studie also erstmals präklinische Evidenz, dass der AT2-Rezeptor eine potentielle pharmakologische Zielstruktur in der kardiovaskulären Medizin darstellt. Die in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Arbeiten werden momentan weitergeführt in einer Reihe von Untersuchungen, in denen das therapeutische Potential einer AT2-Rezeptor Stimulation für verschiedene, andere Indikationen getestet wird, in denen die anti-inflammatorischen, anti- fibrotischen und neuroregenerativen Wirkung eines AT2-Rezeptor Agonisten von therapeutischem Nutzen sein könnten.

Angiotensin II mediates its action via 2 receptor subtypes: the AT1- and AT2-receptor. The existence of more than one receptor for angiotensin II has been discovered not earlier than 1989. This "Habilitationsschrift" is based on six publications which represent mosaic stones within the growing picture of AT2-receptor expression, regulation of expression, physiological and patho- physiological function as well as potential therapeutic use. The first part is dealing with tissue specific expression of the AT2-receptor focusing on human skin, for which the authors were the first to describe expression of the entire renin-angiotensin-system as well as upregulated AT1- and AT2-receptor expression in cutaneous incisional wounds (11: Steckelings et al., Exp Dermatol 2004; 31: Steckelings et al., Br J Dermatol 2005). The observation of increased receptor expression after cutaneous tissue injury is in concordance with reports about enhanced receptor expression in injury of various other tissues. The third publication (51: Stoll et al., J Clin Invest 1995) was the first-ever report of a physiological function of the AT2-receptor which was anti-proliferation in cardiac micro-vascular, endothelial cells. This anti- proliferative effect was confirmed for neuronal cells and complemented by the observation that the AT2-receptor promotes differentiation of these cells (54: Meffert et al., Mol Cell Endocrinol 1996). This latter publication initiated a whole series of studies demonstrating neuroprotective and neuroregenerative features of the AT2-receptor in various model of central and peripheral neuronal injury. Design and synthesis of the first non-peptide, orally active AT2-receptor agonist, Compound 21 (C21), in 2004 revolutionised AT2-receptor research in two ways: it enabled long-term in vivo studies looking at AT2-receptor function and – because of its drug-like properties - made the AT2-receptor a potential drug target. The publication by Rompe et al. (46: Hypertension 2010) confirmed selectivity of C21 for the AT2-receptor and its agonistic function. Furthermore, it was shown that the AT2-receptor acts anti- inflammatory by inhibition of NF-B and by increased synthesis of epoxyeicosatrienoic acid (EET). Finally the publication by Kaschina et al. (75: Circulation 2008) was the first to test AT2-receptor stimulation by C21 systematically in an animal model looking at post myocardial infraction cardiac function. Acting anti-inflammatory again, C21 improved cardiac function in this model as estimated by Millar-catheter and echocardiography equally effective as an AT1-receptor blocker. Thus, this study for the first time provided evidence that AT2-receptor agonists may be a future class of cardiovascular drugs. Ongoing studies are currently testing the therapeutic effectiveness of AT2-receptor agonism in various disease models in which anti- inflammatory, anti-fibrotic or neuroregenerative mechanisms of action may be of therapeutic benefit.