Methodik und Ergebnisse der Stammzelltransplantation von verwandten Spendern bei Kindern mit Rezidiv einer akuten lymphoblastischen Leukämie im Rahmen der ALL-REZ BFM Studien

Abstract

Das Rezidiv der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) ist eine der häufigsten Diagnosen in der pädiatrischen Onkologie mit einer insgesamt unbefriedigenden Prognose. Die Einführung der allogenen Stammzelltransplantation (SZT) führte zu-mindest für Patienten mit schlechter Prognose nach alleiniger Chemotherapie zu einer Verbesserung der Heilungschancen. Eine Ausweitung der Indikation einer SZT auf Patienten mit intermediärer Prognose ist umstritten. Diese Arbeit bietet eine umfassende retrospektive Aufarbeitung der zwischen 1984 und 1998 im Rahmen der ALL-REZ BFM Studien durchgeführten SZT vom verwandten SZ-Spender. In diesem Zeitraum wurde die SZT überwiegend unkontrolliert, d.h. nicht in prospektiven Studien organisiert, durchgeführt. Der Einsatz spezifischer Methoden in den verschiedenen Transplantationszentren führte zu einer heterogenen Behandlungsmethodik. Der Einfluss der uneinheitlichen Behandlungsmodalitäten auf die Therapieergebnisse wurde daher für die Hauptgruppe dieser Arbeit, MFD CR2, untersucht. Sie umfasst 127 Patienten, die man in zweiter Vollremission (CR2) vom HLA-identischen verwandten SZ-Spender (MFD) transplantiert hat. Dieses Patientenkollektiv wurde Gruppen gegenübergestellt, die ebenfalls von verwandten SZ-Spendern, aber in einem anderen Remissionsstatus oder mit HLA- Differenzen transplantiert wurden. Ihnen gehören jeweils Patienten mit einer SZT in dritter CR (n=23) bzw. mit SZT ohne Erreichen einer CR (n=24) an, sowie Patienten, bei denen eine SZT vom HLA-differenten SZ-Spender in zweiter oder dritter CR (n=29) durchgeführt wurde. Einige bereits aus der alleinigen Chemotherapie bekannte Risikofaktoren wie z.B. ein sehr früher Rezidivzeitpunkt finden sich auch nach MFD-SZT wieder, allerdings in abgeschwächter Form. Der Immunphänotyp T-ALL und ein höheres Alter bei Erstdiagnose sind ebenfalls mit einer schlechten Prognose verbunden. Andere Risikofaktoren wie Rezidivort, Geschlecht und Risikogruppeneinteilung zeigten keine prognostische Relevanz. Der bereits bekannte Vorteil der Konditionierung mit TBI/VP16 hat sich eindrucksvoll bestätigt. Die Wahrscheinlichkeit, 5 Jahre ereignisfrei nach SZT zu überleben (pEFS), ist für anders konditionierte Patienten geringer. Gleichzeitig ist für diese Patienten die Wahrscheinlichkeit, an den Folgen der Therapie zu versterben, (pTRD) erhöht. Ein erneutes Rezidiv trat bei 44 Patienten der Hauptgruppe MFD CR2 auf (35%) und ist damit das häufigste Folgeereignis nach SZT. Eine geringere Rezidivwahrscheinlichkeit haben Patienten mit einer chronischen GvHD. Dieses Ergebnis stützt die Hypothese des Graft-versus-Leukämie-Effekts , auf dem die antileukämische Wirksamkeit der allogenen SZT vermutlich hauptsächlich beruht. Dreizehn Patien¬ten (10%) verstarben an den Folgen der Therapie. Die pTRD ist dabei mit dem Auf¬treten akuter GvHD III°/IV° und einem höheren Alter bei Rezidivdiagnose assoziiert. Als Folge der erhöhten pTRD haben Patienten mit akuter GvHD III°/IV° eine geringere pEFS. Ein Zuwachs an Erfahrung bei der Durchführung der SZT, der sich positiv auf die Behandlungsergebnisse auswirken kann, ließ sich zumindest bei der Idealkonstellation MFD CR2 nicht bestätigen. Die Therapieergebnisse unterscheiden sich in Abhängigkeit von der Behandlungsperiode nicht voneinander. Eine zunehmende Rate an transplantierten Hochrisikopatienten über die Zeit als Erklärung dafür ließ sich nicht feststellen. Bei dem hier beschriebenen Patientenkollektiv findet sich ein ausgeprägter Zentrumseffekt. Zentren, die weniger Patienten transplantiert haben, verzeichnen bei ihren Patienten eine schlechtere pEFS, insbesondere begründet durch eine höhere pTRD, als Zentren mit einer höheren Anzahl an transplantierten Patienten. Der Remissionsstatus vor SZT hat eine entscheidende prognostische Bedeutung. Patienten mit MFD-SZT in CR3 erreichen eine etwas schlechtere, aber dennoch akzeptable pEFS. Für diese Patienten stellt die SZT trotz der erhöhten pTRD eine reelle Überlebenschance dar. Eine realistische Aussicht auf einen Heilungserfolg ist dagegen für Patienten ohne CR auch nach SZT auf Grund der sehr hohen Wahrscheinlichkeit, ein Folgerezidiv bzw. einen Therapietod zu erleiden, nicht gegeben. Ein Heilungserfolg besteht auch für Patienten nach SZT vom verwandten HLA-differenten SZ-Spender. Allerdings ist diese Methode mit eindeutig geringeren Überlebenschancen verbunden als bei Patienten mit SZT vom verwandten HLA-identischen SZ-Spender.

The relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL) is one of the most frequent diagnoses in pediatric oncology, which is associated with an altogether poor prognosis. The introduction of stem cell transplantation (SCT) could help to improve at least chances of curing patients with a poor prognosis, who had only been treated with chemotherapy. However, an extension for the indication of SCT in patients with an intermediate prognosis remains controversial. This retrospective study evaluates SCT in children with relapsed ALL, who have been treated according to ALL-REZ BFM trials, and who have received a transplant from a related family donor since 1984 until 1998. During that period of time, SCT was mostly performed without controls, i.e. not within the scope of prospective trials. The usage of specific methods in different transplantation clinics was leading to heterogeneous treatment modalities. The influence of treatment modalities on therapeutical results was evaluated for the main group of this analysis, which contained 127 patients, who underwent SCT from a matched family donor (MFD) in 2nd complete remission (CR2). This main group was compared to smaller groups, including patients transplanted from a MFD in 3rd complete remission (n=23), and patients treated with SCT from a MFD without complete remission (n=24). Twenty-nine patients have been transplanted in 2nd or 3rd remission from a mismatched family donor (MMFD). Certain risk factors, which are known to be relevant after the treatment of chemotherapy, also predict outcome after MFD-SCT but with a lower significance, such as a very early relapse. T-ALL immunophenotype and a higher age at time of diagnosis of ALL are also related to a poor prognosis. Other risk factors such as site of relapse, sex and risk group stratification did not seem to have any prognostic relevance after SCT. The known advantage of the conditioning regimen TBI/VP16 could be strikingly verified. The probability of event free survival (pEFS), after 5 years, is lower for patients treated with a different conditioning regimen. At the same time these patients proved to have a higher probability of treatment related death (pTRD). A subsequent relapse was diagnosed in 44 patients in the main group MFD CR2 (35%), and therefore it is the most frequent event after SCT. Chronic GvHD was associated with a higher probability of relapse free survival. This result does support the hypothesis of a graft-versus-leukemia effect , which is presumably the reason for the antileukemic effectiveness of SCT. Thirteen patients died because of treatment related sequelae (10%). pTRD is associated with acute GvHD III°/IV° and a higher age at the time of relapse. Patients with acute GvHD III°/IV° have a lower pEFS as a consequence of a higher pTRD. The performance of SCT over the years, has resulted in a gain of experience, which could have a positive effect on treatment results, but this could not be confirmed for the ideal constellation of SCT from a MFD in patients in CR2. There is no difference between treatment results depending on the period of time, during which the respective number of SCT were performed. An increasing rate of SCT in high risk patients over the years as a presumable reason for this finding could not be verified. A remarkable centre effect could be proven for the main group of MFD CR2 patients. pEFS is lower for patients, who have been transplanted in transplantation clinics with a lower number of SCT performed. pEFS is higher for patients, who have been transplanted in transplantation clinics with a higher number of SCT performed. A higher pTRD could be verified as a reason for this finding. Cytologic remission status prior to SCT has a vital prognostic relevance. Patients with a MFD, transplanted in CR3, achieve a lower but still acceptable pEFS. For these patients SCT offers a realistic chance for an event free survival, despite a higher pTRD. Patients with refractory disease do not benefit from MFD-SCT due to very high rates of TRD and subsequent relapse. There is also a chance for successful treatment for patients after SCT from a mismatched family donor. But chances for survival are lower in patients with MMFD-SCT compared to those with MFD-SCT.